性激素疗法

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性激素疗法(sex hormone therapy),性激素主要由性腺卵巢睾丸)所分泌,包括雌激素孕激素雄激素,均属类固醇(甾体)激素。卵巢主要合成、分泌前两种女性激素及少量雄激素。睾丸主要合成、分泌雄激素也产生少量雌激素。此外肾上腺皮质网状带及妊娠期胎盘也能产生性激素。性激素主要作用于生殖系统,促进生殖器官和副性征的发育、成熟并维持其生理功能,对身体其他系统如骨骼代谢心血管皮肤等也有影响,因此,也具有全身性作用。

性腺之产生激素,直接受垂体分泌的促性腺激素促卵泡素(FSH)和黄体生成素(LH)控制。在女性,FSH刺激卵泡与卵子的发育,与LH配合,使卵泡膜细胞产生的雄激素进入颗粒细胞后芳香化形成雌激素,并使卵泡发育成熟;LH具有触发排卵、促进黄体形成并分泌孕激素的作用。在男性,FSH促进生精上皮的发育和精子的生成,LH促进睾丸间质细胞分泌睾酮。垂体功能受其上级单位下丘脑所分泌的促性腺激素释放激素(GnRH)控制。GnRH主要促使垂体合成和释放黄体生成素,故亦称黄体生成素释放激素(LHRH),也具有调节与促使垂体合成和释放促卵泡素的作用。性激素一方面直接作用于靶器官,另一方面又通过反馈作用调节垂体和下丘脑的功能,形成下丘脑-垂体-性腺轴。各激素相互促进,相互制约,保持生殖内分泌环境的稳定以适应生理需要。若其中任何一个环节发生障碍便会导致内分泌功能紊乱,发生相应疾病。

性激素药物是在天然激素的基础上逐渐发展起来的,今已能合成多种性激素及其衍生物,广泛应用于临床。抗性激素制剂的问世又为性激素疗法开拓了一条新途径。性激素制剂具有很强的生物活性,根据药物的生理与药理作用特点,临床上采用外源性激素以供补充、代替或拮抗之用,调节体内激素不足或过多造成的内分泌紊乱,此外,用性激素治疗与内分泌有关的肿瘤也显示了较好的应用前景。抗性腺激素能阻抗性激素的作用,促性腺激素制剂,通过性腺发挥作用,也用于临床。

目录

雌激素

临床应用甚为广泛。

制剂

化学结构分类固醇(甾体)雌激素与非类固醇(甾体)雌激素。甾体雌激素如苯甲酸雌二醇,强效,最常用为肌肉注射剂;双丙酸雌二醇,供肌注注射后吸收慢;戊酸雌二醇,长效,肌肉注射;乙炔雌二醇,简称炔雌醇(EE),强效(约等于己烯雌酚的10~20倍),口服;乙炔雌醇环戊醚,又名炔雌醚,长效,口服;尼尔雌醇,又名戊炔雌醇,为雌三醇衍化物,口服,有效时间长;雌三醇,活性弱,有口服、肌注、局部三种制剂。非甾体雌二醇制剂:已烯雌酚(DES)又称乙菧酚,为最常用的口服剂,己烷雌酚又名育赐奴,效能为DES的1/5。雌激素类药物的化学结构式见图1。

临床应用

用于以下几个方面:①青春期功能失调性子宫出血:用雌激素止血及调整周期。先用大剂量己烯雌酚、炔雌醇、苯甲酸雌二醇,促进子宫内膜的迅速增生、修复,达到止血。血止后递减剂量,继续用15~20天,维持子宫内膜不脱落,借以调节周期,停药后2~3天即有撤退性出血。必须注意的是血止后不能立即停药或药量递减过多,以免由于撤退性出血导致反复出血。②闭经先天性卵巢发育不全者用雌激素代替治疗,可促进乳房、外生殖器发育,腋毛阴毛生长,子宫内膜增生、脱落,这对生理及心理均有意义,须长期使用。下丘脑-垂体功能紊乱而引起的继发性闭经,用人工周期治疗。模拟正常月经周期性激素水平的变化,先给20天雌激素,后5天加用孕激素,形成每月1次的撤退性出血。一般3个周期为1疗程。小剂量雌激素可以刺激垂体功能,提高其敏感性(正反馈),有助于月经周期的恢复。③绝经综合征:妇女到更年期卵巢功能逐渐衰退,最后绝经,手术切除双侧卵巢后发生人工绝经。绝经后雌激素减少,垂体促性腺激素分泌增加,可产生一系列植物神经系统功能紊乱的症状如潮热、出汗等。应用雌激素后症状可以得到明显的改善。通常用雌三醇、己烯雌酚或炔雌醇,用量以能控制症状而不引起阴道出血的最小剂量为原则。用药20天停 1周。若需长期使用则主张加用孕激素,以免长期接受单一雌激素引起子宫内膜癌。④老年性阴道炎,绝经后随着雌激素的减少,阴道上皮萎缩抵抗力降低,易发生感染。雌激素可促进阴道上皮增生,增加局部抵抗力。可投以小剂量雌激素,口服或局部用药。雌三醇选择性作用于阴道上皮,对子宫内膜的作用弱,一般不致引起撤退性出血。⑤骨质疏松:雌激素具有降低骨质吸收,保护骨骼的作用,对绝经妇女具有预防骨质疏松的效果。但须早期开始,长期使用方能有效。对已确诊的骨质疏松症,雌激素治疗仅能使骨吸收降低,保持相对的骨量,减轻症状而不能补偿已丢失的骨量。⑥不孕症子宫发育不良或宫颈粘液粘稠不利精子穿入者,用小剂量雌激素可以促使子宫发育,使宫颈粘液稀薄以利精子穿过宫颈上行。⑦前列腺癌:大剂量雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌,导致睾丸萎缩,雄激素分泌减少,同时雌激素也具有对抗雄激素的作用,因而可用来治疗前列腺癌。⑧乳腺癌:乳腺癌的雌激素治疗机理还不明了。绝经前乳腺癌患者用雌激素后肿瘤可发展恶化,故属禁忌;绝经后(5年以上)的晚期乳腺癌或术后复发生应用大剂量雌激素,可获30~40%缓解率。⑨痤疮:多见于青春期,由雄激素刺激皮脂腺活动引起皮脂腺堵塞和继发感染所致,故可应用雌激素治疗。雌激素用于男性可引起男性乳房发育,睾丸功能受抑制,须慎用。

副作用

口服雌激素最常见的副作用为恶心呕吐眩晕等,有副作用时可改用肌肉注射。长期单独使用雌激素有增加子宫内膜癌发生的危险,其发病与剂量及用药时间有关。文献报道对长期采用雌激素代替疗法的病人,每月加用10~14天孕激素,可使子宫内膜癌的发病率降低到与一般人群相同甚至更低。长期服用雌激素是否增加乳腺癌的发病尚不肯定,而且用孕激素也看不到有降低乳腺癌发病的效果。雌激素有促凝作用,血栓性静脉炎患者禁用。雌激素代替治疗期间,胆汁胆固醇增加,胆汁酸浓度降低,易形成胆石。雌激素有刺激子宫平滑肌的作用,大剂量时可使子宫肌瘤发展。绝经后妇女用雌激素治疗时,如果出现异常子宫出血,须排除子宫内膜腺癌。孕妇忌用,妊娠早期服用大量己烯雌酚,有使女婴到青春期发生阴道癌的潜在危险。雌激素使水钠潴留,可引起水肿体重增加。大剂量雌激素可损坏肝功能,偶致黄疸。雌激素促进骨骺闭合,对未成年者避免长期或大量使用,以免影响身高增长。

孕激素

临床上也常用于治疗疾病和避孕

制剂

多为人工合成者:①孕酮,即黄体酮,可从卵巢黄体中提取(天然孕激素),现多为人工合成。口服效价低,临床用其注射剂。②17-α羟孕酮衍生物,如己酸孕酮,长效,效价为孕酮的2倍;醋酸甲孕酮,简称甲孕酮,商品名安宫黄体酮,口服效用短,针剂为长效;醋酸甲地孕酮简称甲地孕酮,商品名妇宁片,口服;氯地孕酮,高效,具有弱抗雄激素作用。③19-去甲基睾丸酮衍生物,如炔诺酮,商品名妇康片,高效,口服,有雄化及抗雌激素作用;醋炔诺酮,兼有雄激素作用;18-甲炔诺酮,孕激素作用最强,但有雄激素作用。各种孕激素类药物的化学结构式见图2。

临床应用

用于以下几个方面:①功能性子宫出血:用孕激素止血与调节周期。孕激素能使增殖期或增生的子宫内膜转变为分泌期,推迟雌激素引起的撤退性出血,制止孕激素不足引起的突破性出血,达到止血,血止后给维持量2~3周,停药后2~7天发生撤退性出血,内膜脱落完全、迅速,这又称“药物性刮宫”。此后按周期给药,于月经第20天开始用药5~7天,停药后即来月经。②黄体功能不足:月经来潮后第20天开始用孕激素5~7天,以改善子宫内膜的分泌功能。③黄体萎缩不全:经前雌、孕激素不能迅速下降,导致子宫内膜不规则脱落,使经期延长血量增多。于月经来潮后第16~21天连用孕激素 5~10天,停药后子宫内膜脱落完全,经期缩短。④闭经:体内有一定水平雌激素的继发性闭经,用孕酮10mg肌注,每日1次连用5天,停药后发生撤退性出血。⑤先兆流产:从前常用孕酮抑制子宫肌肉收缩,促使子宫内膜分泌旺盛,以利胚胎生长,但现在不主张使用任何性激素保胎。孕酮对黄体功能不足所引起的先兆流产有用,对其他原因的流产价值不大。⑥子宫内膜异位症:应用高效孕激素造成类似妊娠期的经闭,连续用药3~9个月(又称假孕疗法),使异位的子宫内膜产生蜕膜化继而萎缩,病灶随之缩小或消失。缺点是停药后恢复排卵较晚(推迟 6~12个月)。轻症者有时采用孕激素周期用药,以缓解症状,防止病情发展。⑦子宫内膜癌:孕激素作用于癌细胞,抑制肿瘤生长,并可增加癌细胞对放射治疗的敏感性。对高分化腺癌效果较好。⑧乳腺癌:用药后20~30%肿瘤明显消退,机理不明,可能与孕激素在靶器官对抗雌激素的作用有关。为晚期乳腺癌的有效药物。⑨前列腺肥大和前列腺癌:孕激素抑制垂体前叶分泌FSH,减少睾丸酮分泌,同时对前列腺上皮细胞也有直接作用,对前列腺肥大与癌可起治疗作用。选用无雄激素的孕激素制剂。

副作用

可分五个方面:①偶见轻度精神抑郁头晕、乳房胀、疲倦、嗜睡。②体重增加,由于水潴留及某些孕激素残存的蛋白质合成作用所致。③去甲睾酮衍生物可使子宫内膜萎缩,对月经稀少者须慎用,偶见长期闭经。④孕早期使用合成孕激素,胎儿可发生VACTERL综合征(脊柱心脏气管食管、肾、肢体畸形),以心脏畸形最常见。炔诺酮具有雄化作用,可使女胎男性化。⑤有雄激素作用的合成孕激素可致多毛、痤疮。⑥大剂量长期应用,特别是炔诺酮,可使GPT升高,停药后可自然下降。有肝炎史者慎用。⑦降低血清高密度脂蛋白的浓度、增加动脉硬化的危险,此改变与剂量有关,长期用药者应注意血脂变化。

雄激素

临床上利用其促雄性性器官及第二性征发育成熟、对抗雄激素、抑制子宫内膜生长、促进蛋白质合成及骨质形成等作用。

制剂

睾丸酮(睾酮)为天然雄激素,现在多用为人工合成。有睾酮衍生物和蛋白质同化激素两类:①睾丸酮衍生物,如丙酸睾丸酮苯乙酸睾丸酮效能略强于丙酸睾丸酮;甲基睾丸酮效能为丙酸睾丸酮的1/5。②蛋白质同化激素:有一些睾丸酮衍化物其雄激素作用大为减弱,而蛋白质同化作用仍保留或有所增加,又称同化类固醇激素,简称同化激素,此类激素促进蛋白质合成,减少分解代谢,使肌肉发达,体重增加。运动员服用同化激素属违禁。此类药物有苯丙酸诺龙苯丙酸去甲睾酮多乐宝灵)、癸酸诺龙、(长效多乐宝灵)、去氢甲基睾丸酮(大力补)、康力龙吡唑甲氢龙)和康复龙(羟次甲氢龙)等。雄激素类药物的化学结构式见图3。

临床应用

①更年期子宫出血,雄激素有对抗雌激素作用,使子宫肌肉及血管平滑肌张力增强,减轻盆腔充血,丙酸睾丸酮可以减少出血量,但其止血效果差。大出血时用三合激素(含丙酸睾丸酮、苯甲酸雌二醇及孕酮)止血效果较好;对更年期月经过多可给丙酸睾丸酮与孕酮周期治疗,既可减少剂量又可控制周期。②子宫肌瘤、子宫内膜异位症,甲基睾丸酮能对抗雌激素的作用,控制肌瘤发展,减少出血及缓解子宫内膜异位症的痛经,每于月经后用药20天。③女性性欲低下,甲基睾丸酮能增强女性性欲。④无睾症及类无睾症(睾丸功能不全),应用雄激素替代治疗,促使性器官和第二性征发育、成熟并维持其功能。⑤男性更年期综合征,睾丸功能随年龄增加而逐渐衰退,睾酮分泌减少,而引起一系列症状:性欲降低、性功能减退、失眠易激动,有时出现潮热等,可用雄激素替代治疗。⑥对晚期乳腺癌或乳腺癌有骨转移者,可起缓解作用。⑦身体虚弱、贫血、消耗性疾病,同化激素促进蛋白质合成及红细胞生成,可以增强体质,治疗贫血。

副作用

有四方面:①女性男性化。出现痤疮、多毛、阴蒂肥大及声音粗哑,停药后症状很快消失。故雄激素不宜长期使用,每月用量不超过300mg为妥。②甲基睾丸酮偶可引起肝性黄疸,最好间断用药,肝、肾功能不良及孕妇忌用。③青春期女孩不宜用,因能加速骨骺愈合,并干扰正常下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。④男性长期用雄激素治疗,促性腺激素分泌受抑制,可发生阳萎无精症。 

抗性激素药物

此组药物具有较强的受体亲和力,在靶组织处与特异激素受体结合,与相应的性激素竞争,从而显示其抗性激素作用。

抗雌激素药物

合成的非类固醇化合物,能在体内减少各种组织对雌激素的特异吸收。氯菧酚胺,商品名克罗米芬舒经芬),有较强的抗雌激素作用,能解除雌二醇对下丘脑-垂体-性腺的抑制,促进垂体前叶分泌促性腺激素,从而诱发排卵,睾丸酮分泌亦上升。临床广泛用于诱发排卵治疗不孕症、月经不调(如无排卵型功能性子宫出血、多囊卵巢等),还可用于纤维囊性乳房病和晚期乳腺癌(图4)。三苯氧胺,商品名它莫西芬,对雌激素相关肿瘤如晚期乳腺癌、子宫内膜癌等有明显的抑制效果,起到一定缓解作用。对绝经前的晚期乳腺癌可取代卵巢切除作为首选的治疗方法。对绝经的患者也可应用。又可治疗子宫内膜异位症,诱发排卵,又直接间接作用于睾丸刺激精子生成,故可治疗精子减少。此类药物副作用少,偶致恶心、呕吐。用三苯氧胺后偶见轻度白细胞血小板减少及不规则出血(图5)。

抗雄激素

阻断雄雌素对靶组织(包括睾丸、副性腺、皮肤及其附属物、骨骼等)的作用,影响性功能、各种代谢过程和胚胎分化。临床用于治疗前列腺肥大、前列腺癌、痤疮皮脂溢出、女性多毛症、男性秃发性欲亢进性早熟。醋酸环甲氯孕酮(醋酸塞普特龙)为强效抗雄激素药物,是孕酮衍生物,也有较强的孕激素活性。氯地孕酮为强效孕激素,其抗雄激素作用弱。氟硝丁酰胺(Flutamide)为非类固醇抗雄激素药,无孕激素活性,也无抑制性腺激素分泌的作用,称为“纯”抗雄激素。临床广泛应用者为醋酸赛普特龙。

抗孕激素药物

1980年代的新药。米非司酮(Mife-pristone),又称MifegyneRU486、RU38486(法国Rous-sel-Uolaf公司合成)ZK95890,主要作用于子宫内膜(蜕膜)的孕酮受体(PR),通过与孕酮竞争内膜(蜕膜)的PR起抗孕激素作用,还可以在下丘脑、垂体水平抑制LH的产生以及抑制性腺,使雌激素、孕激素下降,主要用于抗早孕。为一种新型避孕药,有报道用于终止早期异位妊娠,有一定效果。三烯高诺酮(Gestrinone R2323)具有强抗孕激素作用,并可能通过对下丘脑GnRH的抑制作用, 使垂体促性腺激素 (LH、FSH)及卵巢雌激素与孕激素分泌降低,从而使子宫内膜萎缩,临床试用于治疗子宫内膜异位症,初步取得较好效果。

促性腺激素(GnH)

由垂体分泌的激素,包括促卵泡激素 (FSH)及黄体生成素(LH)。促性腺激素药物有三种:

①(人)绒毛膜促性腺激素 (hCG)。为临床应用最久的促性腺激素,从孕妇尿中提取。针剂,每支500、1000国际单位(IU),肌肉注射。具有类似LH的作用。能促使发育近成熟的卵泡排卵,模拟月经中期LH高峰的作用。于卵泡近成熟时给予大剂量hCG诱发排卵,可用以治疗排卵功能障碍性不孕症,体外受精时用以刺激超排卵。根据情况不同可单独使用或与其他促排卵药物如氯菧酚胺、绝经期促性腺激素等联合应用。排卵后继续用 hCG可促进黄体功能,使黄体分泌足够的孕酮,临床用于治疗黄体功能不全或由此引起的习惯性流产。对男性,hCG可促进曲细精管功能及间质细胞的活动,增加雄激素产生,促使睾丸下降,用以治疗男性性功能减退、青春期隐睾症

人绝经期促性腺激素 (hMG)。从绝经期妇女尿中提取。每支含FSH、LH各75国际单位,肌肉注射,中国于1986年试制成功。具有促使卵泡成熟,诱发排卵的功效。适应症为单纯由于垂体促性腺功能低下的无排卵;排卵功能障碍性不孕经其他促排卵药物治疗无效;用于体外受精可刺激超排卵。根据情况不同,可单独使用或与hCG联合应用。治疗过程须监测卵泡发育情况,借助宫颈粘液检查,血雌二醇、LH测定,B型超声波检测结果,综合判断卵泡发育情况,以便调节hMG用药剂量、时间以及决定 hCG给药时间。治疗期间可发生不同程度的卵巢过度刺激综合征,表现为卵巢增大,严重者出现腹水胸水少尿电解质紊乱等,须密切观察并及时处理;多胎妊娠由于hMG使多个卵泡同时发育、排卵、受孕所致。

③促卵泡激素(FSH)。从促性腺激素中提纯的FSH浓缩制剂,每支含FSH75IU(LH<1IU),为1980年的新药。于周期的开始FSH单独使用或与hMG联合应用,可以增加早期卵泡发育期的FSH/LH比值,较应用含有等量FSH和LH的 hMG更合乎生理要求。临床用于体外受精刺激超排卵,取得较好效果。

黄体生成素释放激素 (LHRH)

由下丘脑分泌。1971年自猪的下丘脑提纯,中国于1973年进行了人工合成。常用的制剂为人工合成品:①黄体生成素释放激素,LHRH(10肽),每支50μg,肌肉或静脉注射;②LHRH(9肽),为LHRH类似物激动剂,其生物活性约为天然10肽的15倍左右,高效。LHRH及其类似物激动剂的特点可因给药方式和疗程长短而不同,而对下丘脑-垂体-性腺轴功能起双向调节作用。模拟内源性LHRH生理释放的方式,脉冲式间断给药,能激活垂体-性腺轴功能,可以诱发排卵和精子发生;大剂量连续给予LHRH或长期、非脉冲式给予LHRH激动剂则产生反向调节,起抑制作用,但停药后垂体-性腺轴功能可以恢复正常。临床利用这种可逆性“药物去垂体”或“药物去卵巢”的作用治疗多种与激素相关的疾病。应用此药须根据不同治疗目的采用不同的给药方式:①诱发排卵和精子发生,可采用自动微量脉冲注射泵经静脉或皮下给予LHRH,激活垂体-性腺功能。用于治疗下丘脑性闭经不排卵多囊卵巢综合征、原因不明性不孕症、黄体功能不全等。其优点为无副作用,不引起卵巢过度刺激综合征。罕见的并发症静脉炎皮下血肿。治疗男性下丘脑性性功能低或少精症,也获得明显效果。②通过长期给予LHRH激动剂产生垂体-性腺轴功能的抑制作用治疗与激素相关的疾病。是一个应用新领域。对子宫内膜异位症,用药后卵巢性激素分泌受到抑制,使子宫内膜萎缩, 6个月为一疗程。副作用是雌激素过低引起阴道干涩、潮热等更年期症状。对子宫肌瘤,长期应用LHRH激动剂,使肌瘤萎缩,症状缓解,疗程6个月,停药后肌瘤还会再生长。又用于真性性早熟、乳腺癌、前列腺癌等。

LHRH类似物拮抗剂具有抑制垂体-性腺轴功能的作用,有关研究仍处于实验研究阶段。

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