传染病学/病毒性肝炎的病原学

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传染病学

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(一)甲型肝炎病毒(HAV)是一种RNA病毒,属微小核糖核酸病毒科,是直径约27nm的球形颗粒,由32个壳微粒组成对称20面体核衣壳,内含线型单股RNA。HAV具有4个主要多肽,即VP1、VP2、VP3、VP4、其中VP1与VP3为构成病毒壳蛋白的主要抗原多肽,诱生中和抗体。HAV在体外抵抗力较强,在-20℃条件下保存数年,其传染性不变,能耐受56℃30分钟的温度及PH3的酸度;加热煮沸(100℃)5分钟或干热160℃20分钟,紫外线照射1小时,氯1mg/L30分钟或甲醛(1:4000)37℃72小时均可使之灭活。实验动物中猴与黑猩猩均易感,且可传代。体外细胞培养已成功,可在人及猴的某些细胞株中生长,增殖和传代。HAV仅有一个血清型,各病毒株基因结构上虽略有差别,但无显著不同,目前仅检测到一种抗原抗体系统。HAV存在于患者的血液、粪便及肝胞浆中。感染血清中抗-HAV1gM抗体很快出现,在2周左右达高峰。然后逐渐下降,在8周之内消失,是HAV近期感染的血清学证据;抗-HAVIgG抗体产生较晚,在恢复期达高峰,可持久存在,具有保护性。

(二)乙型肝炎病毒HBV)是一种DNA病毒,属嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae),是直径42nm的球形颗粒。又名Dane颗粒,有外壳和核心两部分。外壳厚7-8nm,有表面抗原HBsAg),核心直径27nm,含有部分双链,部分单链的环状DNA,DNA聚合酶核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因组约含3200个硷基对。长链的长度固定,有一缺口(nick)此处为DAN聚合酶;短链的长度不定。当HVB复制时,内源性DNA聚合酶修补短链,使之成为完整的双链结构,然后进行转录。HBV DNA的长链有4个开放性读框(ORF),即S区、C区、P区和X区。S区包括前S1前S2和S区基因,编码前S1、前S2和S三种外壳蛋白;C区以包括前C区,C区基因编码HBcAg蛋白,前C区编码一个信号肽,在组装和分泌病毒颗粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用;P基因编码DNA聚合酶;X基因的产物是X蛋白,其功能尚不清楚。HBVDNA的短链不含开放读框,因此不能编码蛋白。

乙型肝炎患者血清在显微镜的观察下可查见3种颗粒:①直径22nm的小球形颗粒;②管状颗粒,长约100~700nm,宽约22nm;③直径为42nm的大球形颗粒。小球形颗粒。小球形颗粒及管状颗粒均为过剩的病毒外壳,含表面抗原,大球形颗粒即病毒颗粒,有实心与空心两种,空心颗粒缺乏核酸

HBV在体外抵抗力很强,紫外线照射,加热60℃4小时及一般浓度的化学消毒剂(如苯酚硫柳汞等)均不能使之灭活,在干燥或冰冻环境下能生存数月到数年,加热60℃持续10小时,煮沸(100℃)20分钟,高压蒸汽122℃10分钟或过氧乙酸(0.5%)7.5分钟以上则可以灭活。

黑猩猩及恒河猴是对HBV易感的实验动物。HBV的组织培养尚未成功。

HBV的抗原复杂,其外壳中有表面抗原,核心成分中有核心抗原和e抗原,感染后可引起机体的免疫反应,产生相应的抗体。

1.乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗体(抗—HBs)HBsAg存在于病毒颗粒的外壳以及小球形颗粒和管状颗粒。于感染后2-12周,丙氨酸转氨酶(ALT)升高前,即可由血内测到,一般持续4~12周,至恢复期消失,但感染持续者可长期存在。HBsAg无感染性而有抗原性,能刺激机体产生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或数星期或数月,可自血中测到抗—HBs,抗HBs出现后其滴度逐渐上升,并可持续存在多年。抗-HBs对同型感染具有保护作用。近期感染者所产生的抗-HBs属IgM,而长期存在血中的为抗-HBsIgG。

HBsAg有“a”、“b”、“y”、“r”、“w”等多种抗原决定簇,其中“a”是共同的抗原决定簇,“d”、“y”和“r”、“w”为主要的亚型决定簇。HBsAg有8种亚型和2种混合亚型,以adr,adw,ayr,及ayw为主的4种亚型。各亚型的地理分布不同,adr亚型主要分布在亚洲及太平洋地区,adw亚型主要见于北欧,美洲及澳洲,ayw亚型主要在非洲,中东和印度,ayr亚型罕见。在我国的主要是adr亚型,但广西的东北部则主要为adw亚型,西藏,新疆及内蒙则有ayw亚型为主。亚型的测定对流行病学调查,预防研究有一定意义。

乙型肝炎前S抗原及前S抗体

前S1及前S2蛋白具有与HBsAg不同的抗原性。完整的HBV颗粒含有S蛋白及前S2蛋白,而缺陷病毒颗粒则无前S2蛋白。血清中出现前S1、前S2抗原是HBV活动性复制的标志。前S2蛋白具有较S蛋白更强的免疫原性,含有前S2蛋白的HBsAg诱生的抗-HBs,其滴度明显高于不含前S2蛋白的HBsAg所诱生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白受体(PHSAR)的功能,能使HBV与聚合人血清蛋白结合,以致免疫系统不易识别,且可通过肝细胞膜上的PHSA-R而吸附于肝细胞膜上,从而侵入肝细胞。

2.乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和核心抗体(抗-HBc)

HBcAg主要存在于受染的肝细胞核内,复制后被释至胞浆中,由胞浆中形成的HBsAg包裹,装配成完整的病毒颗粒后释放入血。血液中一般不能查到游离的HBcAg。血中的Dane颗粒经去垢剂处理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。

抗-HBc,在HBsAg出现后2-5周,临床症状未出现肖,即可由血内测到。早期出现者主要是抗-HBcIgM,以19S五聚体IgM抗-HBc为主,其滴度迅速上升并保持高滴度,至HBsAg消失后,抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血内维持6-8个月,是近期感染的重要标志;但在慢性活动型肝炎患者血中亦可测到,主要是7-8S单体IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出现较迟,但可长期存在。抗-HBc对HBV感染无保护作用。血清中抗-HBcIgM阳性表明体内有HBV复制,且有肝细胞损害;若抗-HbcIgG阳性且滴度高,伴以抗-HBs阳性,则为乙型肝炎恢复期;若抗-HBcIgG呈低滴度,抗-HBcIgM阴性,而抗-HBs阳性,则是既往感染的标志。

HBVDNA聚合酶 存在于Dane颗粒核心内,是一种依赖于DNA的DNA聚合酶,其功能与修补及延伸双链DNA的短链有关。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝潜伏期内,血清ALT升高之前,血清DNA聚合酶活力即已升高,因此,DNA聚合酶活力测定具有早期诊断意义。急性肝炎患者在发病1个月后若HBVDNA聚合酶活力仍持续升高,是肝炎转为慢性的征兆。

3.乙型肝炎e抗原(HBeAg)和e抗体-(HBe)

HBeAg是以隐蔽形式存在HBV核心中的一种可溶性蛋白,其编码基因相互重叠,是HBcAg的亚成分。在感染HBV后,HBeAg可与HBsAg同时或稍后出现于血中,其消失则稍早于HBsAg。HBsAg仅存在于HBsAg阳性者的血液中,通常伴有肝内HBVDNA的复制,血中存在较多Dane颗粒和HBVDNA聚合酶活性增高,因此,HBeAg阳性是病毒活动性复制的重要指标,传染性高。急性肝炎患者若HBeAg持续阳性10周以上,则易于转为持续感染。

抗-Hbe在HBeAg消失后很短时间内即在血中出现,其出现表示病毒复制已减少,传染降低。但抗-Hbe阳性者的血清中仍可查到少数Dane颗粒,且在患者肝细胞核内可检出整合的HBVDNA片断。抗–Hbe在临床恢复后尚可持续存在1-2年。

(三)丙型肝炎病毒(HBV)是一种具有脂质外壳的RNA病毒,直径50-60nm,其基因组为10kb单链RNA分子HCV的基因编码区可分为结构区与非结构区两部分,其非结构区易发生变异。HCV与HBV及HDV同源性,可能是黄病毒属中分化出来的一种新病毒。本病毒经加热100℃10分钟或60℃10小时或甲醛1:100037℃96小时可灭活。HCV细胞培养尚未成功,但HCV克隆已获成功。HCV感染者血中的HCV浓度极低,抗体反应弱而晚,血清抗-HCV在感染后平均18周阳转,至肝功能恢复正常时消退,而慢性患者抗-HCV可持续多年。

(四)丁型肝炎病毒(HDV) 是一种缺陷的嗜肝单链RNA病毒,需要HBV的辅助才能进行复制,因此HDV现HBV同时或重叠感染。HDV是直径35-37nm的小园球状颗粒,其外壳为HBsAg,内部由HDAg和一个1.7kb的RNA分子组成。HDAg具有较好的抗原特异性。感染HDV后,血液中可出现抗-HD。

急性患者中抗-HDIgM一过性升高,以19S型占优势,仅持续10-20天,无继发性抗-HDIgG产生;而在慢性患者中抗–HDIgM升高多为持续性,以7-8型占优势,并有高滴度的抗–HDIgG。急性患者若抗-HDIgM持续存在予示丁型肝炎的慢性化,且表明HDAg仍在肝内合成。前已知HDV只有一个血清型。HDV有高度的传染性,及很强的致病力。HDV感染可直接造成肝细胞损害,实验动物中黑猩猩和美洲旱獭可受染,我国已建立东方旱獭HDV感染实验动物模型。

(五)戊型肝炎病毒(HEV)为直径27-34nm的小RNA病毒。在氯化铯中不稳定,在蔗糖梯度中的沉降系数为183S。HDV对氯仿敏感,在4℃或—20℃下易被破坏,在镁或锰离子存在下可保持其完整性,在硷性环境中较稳定。HDV存在于替伏末期及发病初期的患者粪便中。实验动物中恒河猴易感,国产猕猴感染已获成功。

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