药理学/糖皮质激素

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糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素则还有抗炎、抗免疫等药理作用。

生理效应

1.糖代谢 糖皮质激素能增加肝糖原肌糖原含量并升高血糖,其机制为:促进糖原异生;减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程;减少机体组织对葡萄糖的利用。

2.蛋白质代谢 促进淋巴皮肤等的蛋白质分解,抑制蛋白质的合成,久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松淋巴组织萎缩伤口愈合延缓等。

3.脂肪代谢 促进脂肪分解,抑制其合成。久用能增高血胆固醇含量,并激活四肢皮下的脂酶,使四肢脂肪减少,还使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部,形成满月脸和向心性肥胖

4.水和电解质代谢 也有较弱的盐皮质激素的作用,能潴钠排钾。增加肾小球滤过率拮抗抗利尿素,故可利尿。过多时还可引起低血钙,长期应用可致骨质脱钙。

【药理作用】

1.抗炎作用 糖皮质激素有强大的抗炎作用,能对抗各种原因如物理化学、生理、免疫等所引起的炎症。在炎症早期可减轻渗出水肿毛细血管扩张白细胞浸润及吞噬反应,从而改善红、肿、热、痛等症状;在后期可抑制毛细血管纤维母细胞增生,延缓肉芽组织生成,防止糖连及瘢痕形成,减轻后遗症。但必须注意,炎症反应是机体的一种防御功能,炎症后期的反应更是组织修复的重要过程。因此,糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时,也降低机体的防御功能,可致感染扩散、阻碍创口愈合。

皮质激素抗炎作用的基本机制在于糖皮质激素(GCS)与靶细胞浆内的糖皮质激素受体(G-R)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。糖皮质激素的靶细胞广泛分布于肝、肺、脑、骨、胃肠平滑肌骨骼肌、淋巴组织、成纤维细胞胸腺等处。各类细胞中受体的密度也各不相同。

G-R由约800个氨基酸构成。其C端与GCS结合;其中央有两个锌指(zinc finger),各结合4个半胱氨酸;其N端的功能区τ1涉及与DNA结合后的转录性基因转移活化以及与其他转录因子的结合,人的G-R的结合功能区中还有τ2,它对受体进入核内有重要作用。(图34-1)。

皮质激素受体功能区示意图


图34-1 皮质激素受体功能区示意图

未活化的G-R与一大分子(约30kDa)蛋白质复合物相结合,该复合物含有两个热休克蛋白90(heat shock protein 90,Hsp 90),其C端与受体相结合;该复合物可能还结合有其他蛋白,如抑制性蛋白等。一旦GCS与G-R结合,Hsp 90被解离,则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内,进而与靶的基因的启动子(promoter)序列的糖皮质激素反应成分(glucocorticoid response element,GRE)或负性糖皮质激素反应成分(negativeglucocorticoid respones element,nGRE)相结合,相应地引起转录增加或减少,继而通过mR-NA影响介质蛋白合成(图34-2)。

皮质激素作用机制示意图


图34-2 皮质激素作用机制示意图

GCS可通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合成酶等的影响等。

细胞因子(cytokine)在慢性炎症起到重要作用。它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞,进而使其从血液渗出到炎性部位,并能使内皮细胞嗜中性白细胞及区噬细胞活化,还能使血管通透性增加、刺激成纤维细胞增生以及刺激淋巴细胞增殖分化。GCS通过与G-R结合-nGRE的相互作用而抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素3(IL-3)、白介素4(IL-4)、白介素5(IL-5)、白介素6(IL-6)及白介素8(IL-8)等的转录,而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。也有证据表明GCS可增加mRNA的断裂而使IL-1、IL-3及GM-CSF减少。GCS也可通过抑制IL-2受体的合成,或通过将活化转录因子活化蛋白-1(activator protein-1,AP-1)等的活化调节逆转,或通过直接与AP-1相互作用,而对抗细胞因子的效应。

炎症介质,如白三烯(LT)、前列腺素PG)等,前者有较强的白细胞趋化作用和增加血管通透性的作用,后者可引起红、肿、热、痛等炎症反应。GCS可通过增加脂皮素(lipocortin-1)的合成及释放而抑制脂质介质白三烯(LT)、前列腺素(PG)及血小板活化因子(PAF)的生成,因为脂皮素(37kDa)可抑制脂质生成所必需的磷脂酶A2(PLA2)。皮质激素还可以诱导血管紧张素转化酶(ACE)而降解缓激肽(可引起血管舒张和致痛),产生抗炎作用。

GCS可抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)而发挥抗炎作用,因为各种细胞因子均可诱导NOS,使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出,水肿形成及组织损伤,加重炎症症状。

2.免疫抑制作用(详见第五十章)对免疫过程的许多环节均有抑制作用。首先抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。其次,对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体,使血中淋巴细胞迅速减少;糖皮质激素对人也引起暂时性淋巴细胞减少,其原因可能与淋巴细胞移行至血液以外的组织有关,而不是淋巴细胞溶解所致。动物实验指出,小剂量主要抑制细胞免疫;大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程,使抗体生成减少,干扰体液免疫,原因可能与其选择性地作用于T细胞亚群,特别是增强了T。抑制B细胞的作用有关。但在人体迄未证实糖皮质激素在治疗剂量时能抑制抗体产生。

3.抗休克超大剂量的皮质激素类药物已广泛用于各种严重休克,特别是中毒性休克的治疗,对其评价虽尚有争论,但一般认为其作用与下列因素有关:①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩;②降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性,使微循环血流动力学恢复正常,改善休克状态;③稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor,MDF)的形成。④提高机体对细菌内毒素的耐受力。保护动物耐受脑膜炎双球菌大肠杆菌内毒素致死量数倍至数十倍。

4.其他作用

(1)血液与造血系统 皮质激素能刺激骨髓造血机能,使红细胞血红蛋白含量增加,大剂量可使血小板增多并提高纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间;促使中性白细胞数增多,但却降低其游走、吞噬、消化糖酵解等功能,因而减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。对淋巴组织也有明显影响,在肾上腺皮质功能减退者,淋巴组织增生,淋巴细胞增多;而在肾上腺皮质功能亢进者,淋巴细胞减少,淋巴组织萎缩。

(2)中枢神经系统 能提高中枢神经系统的兴奋性,出现欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常。大剂量对儿童能致惊厥

(3)消化系统 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多,提高食欲,促进消化,但大剂量应用可诱发或加重溃疡病

体内过程】口服、注射均可吸收。口服可的松氢化可的松后1~2小时血药浓度可达高峰。一次给药作用持续8~12小时。

氢化可的松在血浆中(浓度小于25µg%时)约有90%以上与血浆蛋白结合,其中77%与皮质激素转运蛋白(transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合,CBG在血浆中含量少,虽亲和力大(3×10-7mol/L),但结合容量仍小;另有15%与白蛋白结合,其血浆含量高,结合量大。CBG在肝中合成,雌激素可促进其合成,妊娠期间或雌激素治疗时,血中CBG浓度增高而游离的氢化可的松减少,但通过反馈调节,可使游离型者恢复正常水平。肝、肾病时CBG合成减少,可使游离型增多。

吸收后,在肝分布较多。主要在肝中代谢,与葡萄糖醛酸硫酸结合,与未结合部分一起由尿排出。

氢化可的松的血浆t1/2为80~144分钟,但在2~8小时后仍具有生物活性,剂量大或肝、肾功能不全者可使t1/2延长;甲状腺功能亢进时,肝灭活皮质激素加速,使t1/2缩短。泼尼松龙因不易被灭活,t1/2可达200分钟。

可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效,故严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。与肝微粒体酶诱导剂如苯巴比妥苯妥英钠等合用时需加大皮质激素的用量。

表34-1 常用糖皮质激素类药物的比较

类别 药物 对受体的亲和力* 水盐代谢(比值) 糖代谢(比值) 抗炎作用(比值) 等效剂量(mg) 半衰期(分) 半效期(小时) 一次口服常用量(mg)
短效 氢化可的松 1 1.0 1.0 1.0 20 90 8~12 10~20
可的松 0.01 0.8 0.8 0.8 25 90 8~12 12.5~25
中效 泼尼松 0.05 0.6 3.5 3.5 5 >200 12~36 2.5~10
泼尼松龙 2.2 0.6 4.0 4.0 5 >200 12~36 2.5~10
甲泼尼龙 11.9 0.5 5.0 5.0 4 >200 12~36 2.0~8
曲安西龙(去炎松) 1.9 0 5.0 5.0 4 >200 12~36 2.0~8
长效 地塞米松 7.1 0 30 30 0.75 >300 36~54 0.75~1.5
倍他米松 5.4 0 30~35 25~35 0.60 >300 36~54 0.6~1.2
外用 氟氢可的松 3.5 125 12
氟轻松 1 40

【临床应用】

1.替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症(包括肾上腺危象)、脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。

2.严重感染或炎症

(1)严重急性感染,如中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎中毒性肺炎、重症伤寒急性粟粒性肺结核猩红热败血症等,在应用有效的抗菌药物治疗感染的同时,可用皮质激素作辅助治疗,但对其疗效尚有不同看法。病毒性感染一般不用激素,因用后可减低机体的防御能力反使感染扩散而加剧。但对严重传染性肝炎流行性腮腺炎麻疹乙型脑炎等,也有缓解症状的作用。

(2)防止某些炎症后遗症,如结核性脑膜炎脑炎心包炎风湿心瓣膜炎、损伤性关节炎睾丸炎以及烧伤疤痕挛缩等,早期应用皮质激素可防止后遗症发生。对虹膜炎角膜炎视网膜炎视神经炎等非特异性眼炎,应用后也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。

3.自身免疫性疾病过敏性疾病

(1)自身免疫性疾病风湿热风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮结节性动脉周围炎皮肌炎自身免疫贫血肾病综合征等应用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法,不宜单用,以免引起不良反应。异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质激素。

(2)过敏性疾病荨麻疹枯草热血清热、血管神经性水肿过敏性鼻炎支气管哮喘过敏性休克等,应以肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗,病情严重或无效时,也可应用皮质激素辅助治疗,使能抑制原-杭体反应反致的组织损害和炎症过程。

4.抗休克治疗 感染中毒性休克时,在有效的抗菌药物治疗下,可及早、短时间突击使用大剂量皮质激素,见效后即停药;对过敏性休克,皮质激素为次选药,可与首选药肾上腺素合用;对心原性休克,须结合病因治疗;对低血容量性休克,在补液补电解质或输血后效果不佳者,可合用超大剂量的皮质激素。

5.血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病再生障碍性贫血粒细胞减少症血小板减少症过敏性紫癜等的治疗,但停药后易复发。

6.局部应用 对接触性皮炎湿疹肛门搔痒、牛皮癣等都有疗效。宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮剥脱性皮炎等严重病例仍需全身用药。

【不良反应】

1.长期大量应用引起的不良反应

(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征 因物质代谢和水盐代谢紊乱所致,如满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、浮肿、低血钾高血压、糖尿等(图34-3)。停药后可自行消退,必要时采取对症治疗,如应用降压药、降糖药氯化钾、低盐、低糖、高蛋白饮食等。

长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图


还有:负氮平衡、骨质疏松、食欲增加、低血钾、高血糖倾向、消化性溃疡

图34-3 长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图

(2)诱发或加重感染 因皮质激素抑制机体防御功能所致。长期应用常可诱发感染或使体内潜在病灶扩散,特别是在原有疾病已使抵抗力降低如肾病综合征者更易产生。还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。故结核病患者必要时应并用抗结核药。

(3)消化系统并发症 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加,抑制胃粘液分泌,降低胃肠粘膜的抵抗力,故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡,甚至造成消化道出血穿孔。对少数患者可诱发胰腺炎脂肪肝

(4)心血管系统并发症 长期应用可引起高血压和动脉粥样硬化

(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等与激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。骨质疏松多见于儿童、老人和绝经妇女,严重者可有自发性骨折。因抑制生长素分泌和造成负氮平衡,还可影响生长发育。对孕妇偶可引起畸胎。

(6)其他 精神失常。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。

2.停药反应

(1)长期应用尤其是连日给药的病人,减量过快或突然停药时,由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌,可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。肾上腺皮质功能恢复的时间与剂量、用药期限和个体差异有关。停用激素后垂体分泌ACTH的功能需经3~5个月才恢复;肾上腺皮质对ACTH起反应机能的恢复约需6~9个月或更久。因此不可骤然停药。停药后也有少数患者遇到严重应激情况如感染、创伤、手术时可发生肾上腺危象,如恶心呕吐乏力低血压、休克等,需及时抢救。这种皮质功能不全需半年甚至1~2年才能恢复。

(2)反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制,突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。常需加大剂量再行治疗,待症状缓解后再逐渐减量、停药。

【禁忌证】曾患或现患严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术,骨折,创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压,糖尿病、孕妇,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等都是皮质激素的禁忌证。当适应证与禁忌证同时并存时,应全面分析,权衡利弊,慎重决定。一般说,病情危重的适应证,虽有禁忌证存在,仍不得不用,待危急情况过去后,尽早停药或减量。

【用法及疗程】宜根据病人、病情、药物的作用和不良反应特点确定制剂、剂量、用药方法及疗程:

1.大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200~300mg,一日量可达1g以上,疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量,每次静脉注射1g,一日~6次。

2.一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服10~20mg或相应剂量的其他皮质激素制剂,每日3次,产生临床疗效后,逐渐减量至最小维持量,持续数月。

3.小剂量替代疗法 用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量,可的松每日~25mg,或氢化可的松每日~20mg。

4.隔日疗法 皮质激素的分泌具有昼夜节律性,每日上午8~10时为分泌高潮(约450nmol/L),随后逐渐下降(下午4时约110nmol/L),午夜12时为低潮,这是由ACTH昼夜节律所引起。临床用药可随这种节律进行,即长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法,将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予,此时正值激素正常分泌高峰,对肾上腺皮质功能的抑制较小。实践证明,外源性皮质激素类药物对垂体-肾上腺皮质轴的抑制性影响,在早晨最小,午夜抑制最大,隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。

参看

32 肾上腺皮质激素类药物 | 促皮质素及皮质激素抑制药 32
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