肿瘤的病因

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肿瘤的病因(etiology of tumor),多数肿瘤,尤其是恶性肿瘤的病因十分复杂。某些情况下可以是一种具体的病因在起作用,如聚氯乙烯肝血管瘤射线引起白血病,二乙基乙烯雌酚治疗与阴道癌的发生有关,吸烟与肺癌有关。但上前认为,肿瘤的发生发展是多因素、多阶段与多基因作用的结果。肿瘤病因指肿瘤发生的始动因素。但除病因外,肿瘤的发生尚需其他条件,这就是肿瘤的发病条件。

目前,大多数肿瘤的病因尚未完全了解,但与一些肿瘤发生有关的因素已经清楚。这些因素分为外因与内因。外因指周围环境中的致癌因素,即环境因素,包括化学物理生物等因素。同一种肿瘤可由不同的外因引起,有时几种因素同时起作用;同一种外因也可引起不同的肿瘤。内因如免疫激素代谢遗传等因素。目前多数人认为细胞癌变癌基因调控及突变有关。对任何一种致癌病因来说,癌变的发生都在基因水平上。在这方面有两种不同的观点:①致癌物质使细胞内DNA的结构改变,使原癌基因激活,抗癌基因丢失或功能失活,于是正常细胞转变为癌细胞,这个过程是难以恢复的。②癌瘤是细胞分化障碍引起的疾病。癌变可能是基因表现的异常,不一定需要基因的结构改变,因而是可以恢复的。实际上上述两种可能性都是存在的。

目录

化学致癌因素

1775年,英国波特首先注意到伦敦扫烟囟工人的阴囊肿瘤发病率高,把此病归因煤焦油的作用。1916年用煤焦油成功地诱发家兔皮肤癌。1930年代以后进行了化学致癌物及其衍生物的动物实验和理论研究。实验研究并同肿瘤流行学密切结合。

化学致癌物的种类

动物实验证明致癌的化学物质有千余种,分类如下:

烷化剂。具有烷化的性能及活泼的化学反应性。常用于化学治疗杀菌和灭霉。有致癌作用的烷化剂包括氮芥和硫芥类、乙撑亚胺类、磺胺酯类、环氧化物、内酯类、卤醚类中的一些化合物,以及某些硫酸酯和亚硫酸酯。

②多环芳香烃类化合物。由多个苯环缩合而成,或称稠环芳烃。小剂量就能引起局部组织的恶变。3,4-苯并芘广泛存在于煤焦油、沥青中,有致癌性。燃烧纸烟,不完全地燃烧脂肪、煤炭、石油以及用烟直接熏制鱼肉时,均能生成苯并芘。

③芳香胺类化合物。包括芳香胺类染料,如2-萘胺是强烈的致膀胱癌物质,联苯胺也有中等强度引起膀胱癌的能力,其他致癌性芳香胺类染料有4-氨基联苯、4-硝基联苯联甲苯胺、金胺(碱性槐黄)、邻联茴香胺等;芳香酰胺类,如N-2-乙酰胺基芴(合成杀虫剂),在多种动物可引起不同器官和部位的肿瘤。

④氨基偶氮染料。含偶氨基团-N=N-,因此具有颜色,曾用作纺织品、食品及饮料的染料。动物实验表明,长期大剂量喂饲氨基偶氮染料能引起远离给药途径的器官,如肝和膀胱等的癌症

⑤亚硝胺类化合物。一类强致癌物,有100多种亚硝胺能引起39种动物的肿瘤。许多亚硝胺类化合物既溶于水又溶于脂肪,致癌性强,对多种动物的许多种器官(包括食管、脑、鼻窦等)有致癌作用;不同结构的亚硝胺有特异的器官亲和性,如二甲基亚硝胺、二乙基亚硝胺和较高的对称衍生物引起肝癌,不对称的亚硝胺常诱发食管癌。亚硝胺的前体物硝酸盐、亚硝酸盐与二级胺普遍存在于水及食物中,在肿瘤高发区居民的膳食、胃液等中均发现亚硝胺。调查发现食管癌高发地区中国河南林县粮食和酸菜中亚硝胺的含量比食管癌低发区高,林县人从膳食摄入的中亚硝胺量多于食管癌低发区,比美国、英国、德国人高约100倍。

⑥植物毒素。如关岛的一种旋花苏铁树果实中含苏铁素,经动物或人肠内细菌的作用,释放出致癌的产物甲基氧化偶氮甲醇;蕨含有两有毒物质:硫胺素酶(能引起维生素B1缺乏症)和致癌成分莽草酸樟脑、月桂、生姜、樟叶的油中含黄樟素,能诱发大鼠肝癌和食管癌;南非居民常用千晨光属荚狗舌草的煎剂治病,该地区肝癌发病率高,将荚狗舌草所含植物碱喂大鼠可引起肝坏死肝硬变,并有诱发肝癌的报道。

⑦金属致癌。主要影响生产和使用的工人。主要接触方式为吸入及经污染的皮肤吸收。如铬(铬酸盐工厂肺癌患病率高,电镀铬的工人也较多发生肺癌)、镍(镍矿工人和炼镍工人肺癌和鼻窦癌发病率较高)及镉(可能致前列腺癌),此外,无机的三价砷化物能引起人肺癌和皮肤癌。砷是唯一已知对人类致癌,但动物实验尚未证实的化学物。

化学因素致癌性的总评价

1969年国际癌症研究中心(IARC)开始评价化学因素对人类的致癌风险性。将628 种化学因素的致癌性进行总评,并归纳分级为四大类。

①第一类。对人类有致癌性,50种。

②第二类。A组:对人类很可能有致癌性(证据较充分),37种;B组:对人类可能有致癌性(证据尚有限),159种。

③第三类。对人类的致癌性尚未能进行分级评价,381种。

④第四类。对人类很可能不是致癌物,1种。

化学致癌物的代谢

化学致癌物分直接致癌物与前致癌物两大类。烷基及酰基致癌物为直接癌物,是亲电子化合物,不需经代谢激活即具有致癌性。其他化学致癌物为前致癌物,需经代谢激活,成为最终致癌物才具备真正的始动剂作用。前致癌物可经一步反应即生成最终致癌物,或经多个过程形成低反应作用的中间体,称近似致癌物。也可产生前致癌物的无反应形式(去毒性产物)经尿排出体外。前致癌物经混合功能氧化酶的作用而变为最终致癌物,混合功能氧化酶也是体内主要的解毒霉。肝脏能把潜在的致癌物代谢成最终致癌物。最终致癌物与宿主细胞的许多大分子(DNA、RNA蛋白质)相互作用,改变它们的调节作用或代谢特征。

化学致癌作用的生物学特征

可归纳为以下五个方面。

①致癌作用依赖于致癌物的剂量。②致癌作用的充分表达需要相当长的时间。在细胞恶变以前,细胞存在着多阶段的癌前期变化。③致癌作用引起的细胞变化可传到子细胞。大多数致癌物是诱变剂,能与DNA等大分子起共价结合。人和动物的肿瘤常起源于单细胞(单克隆),因此,暴露于小剂量致癌物的细胞,经过好几代后,仍存在恶性变的危险。④致癌作用可被非致癌因子所修饰。一些物质(包括促癌物)可通过改变致癌物的摄入、分布或代谢,或通过提高靶组织的敏感性,增强致癌作用,加速肿瘤前期的进程,诱导恶性表现型的表达。抗致癌物能抑制致癌作用。⑤细胞增生是细胞癌变过程中的重要阶段,细胞暴露于致癌物后逐渐发生增生性变化。增生的组织或细胞对致癌物比较敏感。

化学致癌物与癌基因

细胞原癌基因和抗癌基因的正常功能是维持细胞正常分化的重要因素。原癌基因的激活和抗癌基因的丢失与失活对肿瘤的发生和发展起决定性作用。林县食管癌高发区的调查表明:化学致癌物激活食管上皮癌基因和使抗癌基因丢失,这便是细胞癌变过程中的不可逆的始动作用。

促癌物和促癌作用

肿瘤的发生要经过两个阶段,即诱发阶段和促进阶段。化学致癌物在诱发阶段起作用。促癌物在癌变促进阶段起作用。

①外源性促癌物。按来源分为两类:工业来源的促癌物和植物来源的促癌物。工业来源的促癌物,包括煤焦油的某种成分、酚类、不饱和脂肪酸和皮肤刺激物蒽灵的自氧化产物、石蜡等。最活跃(和最大量)的促癌物来自植物,特别是佛波-12,13-双酯,相当于大戟科热带植物巴豆种子油(巴豆油)的活性部分。来自植物的其他促癌物有婆酸、大麻丙酮油、酸菜等。

②内源性促癌物。可与外源性单独致癌物(如肿癌病毒和化学药物)起协同作用,或者与内源性单独致癌物(如在体内一定环境下产生的多环芳烃或亚硝胺)起协同作用。体内的激素在某个致癌因子与靶组织相互作用之前可起一种预处理的作用,与潜在的病毒一起以促癌物的方式起作用。

化学致癌的多阶段模式

从致癌物的暴露到肿瘤的发生是一个较长的过程,分为几个阶段。第一阶段从暴露化学致癌物起,称为始动作用。是不可逆的,此过程一般很快,化学致癌物使靶细胞DNA产生永久性变化。第二阶段是暴露始动剂的组织被促癌物刺激形成肿瘤,这称为促癌作用。促癌作用与始动作用相反,在第一个自主癌细胞出现前的长潜伏期中,一系列组织和细胞的变化通常是可逆的。第三阶段是发展阶段,癌组织发展为更恶性的细胞。以上化学致癌的多阶段模式已为很多动物实验所证实。

物理致癌因素

致癌的物理因素如热辐射、创伤、长期慢性刺激、纤维(如石棉、玻璃纤维)及片状异物(如人造塑料组织器官)等。电离辐射(如 X射线、γ射线)引起的肿瘤有皮肤癌、骨肉瘤、肺癌、白血病、甲状腺癌恶性淋巴瘤等。见于放射治疗 (如60Co炮)、使用发光涂料(如夜光表面制造)、核试验及原子弹爆炸等场合紫外线辐射可致皮肤癌。中国云南锡矿的工人暴露于放射性矿,肺癌的发生率较高。多数患病矿工的暴露时间为20~50年。对于电离辐射引起癌变的原理,有以下几种看法:①电离辐射引起体细胞遗传信息物质,如核内 DNA结核的改变;②激活潜伏的致癌病毒;③激活被抑制的癌基因。物理因素的致癌作用具有三个共同特点:致癌的潜伏期极长,癌的发生率较低;致癌的原因比较明确、防护措施容易收效。因此致癌的物理因素并不构成对人类最大的危险性。

生物致癌因素

主要指病毒。其他生物因素除埃及血吸虫病膀胱恶性肿瘤有关外,细菌、螺旋体真菌立克次氏体均证明在肿瘤诱发中具有重要作用。

动物实验证明,病毒是动物肿瘤的发病因素之一,动物肿瘤病毒已可分离培养,而且能诱发动物的肿瘤,并能从诱发的肿瘤中再分离出同样的病毒,甚至还可用疫苗预防(如鸡的马力克病──由鸡疱疹病毒引起的淋巴瘤)。人类肿瘤病毒病因的研究虽有很大进展,但由于问题复杂,研究方法的困难,至今尚未得出肯定的结论。

一个人可以带有与癌症有关的病毒但不发病,但其发病的机会可能比未受感染的人高。R.I.菲欣格尔认为,有些病毒感染确知可以导致人的癌症,如:①乙型肝炎病毒原发性肝癌。②EB病毒伯基特氏淋巴瘤鼻咽癌。③人的Ⅰ型T细胞淋巴病毒与成人T细胞淋巴瘤。④人的乳头瘤病毒(HPV)与宫颈癌,这方面研究很多。HPV基因组在90%的宫颈癌前病变中都能找到。宫颈癌细胞并不产生病毒,但能合成一些病毒蛋白质,如E-6,E-7。1990年有报道E-6和E-7能很快破坏正常肿瘤抑制基因。S.詹尼森对E-6,E-7抗体作了血清学调研,发现患宫颈癌的妇女很多有这种抗体(为正常人群的307倍,而德国学者的结果则比正常高14倍)。乳头瘤病毒可能引起肛门癌。但未证实。⑤人的Ⅱ型 T细胞病毒与毛细胞白血病。⑥Ⅱ型单纯疱疹病毒与宫颈癌;约15%妇女有疱疹病毒感染,但只有少数发生宫颈癌,实际上必须有其他因素参与才能使之发生癌变。J.K.麦克杜格尔认为,大量吸烟的妇女宫颈分泌物中可发现亚硝胺。⑦巨细胞病毒与卡波济氏肉瘤。⑧人免疫缺陷病病毒 (HIV)与肿瘤,R.I.菲欣格尔认为,感染 HIV的人肿瘤的发生率高,其中包括淋巴瘤、鳞状细胞癌等。有人认为,与HIV感染关系密切的肿瘤是非霍奇金氏淋巴瘤。

这些病毒主要属于C型病毒、B型病毒和疱疹病毒,至于人的某些型腺病毒确可诱发动物肿瘤,并在体外使人的细胞发生转化,但从血清学和核酸杂交试验的结果来看,尚不能证明与人的肿瘤有关。

肿瘤病毒因的研究,不仅对肿瘤病因学、发病学有重要意义,并可能为防治人类的某些肿瘤提供新的途径。

埃及人的膀胱癌常与埃及血吸虫病相联系,这引起人们对寄生虫与肿瘤因果关系的注意。约十多种寄生虫与人类肿瘤共存。在日本血吸虫病流行区,结肠慢性血吸虫病患者的结肠、直肠癌发病率较高,发病年龄也较早。中华分枝睾吸虫感染可促进胆管细胞性肝癌,慢性疟疾与伯基特氏淋巴瘤的发生有一定关系。总之,寄生虫与肿瘤之间的因果关系尚未明确,但寄生虫及其虫卵的慢性刺激、炎症、损伤修复和化学性代谢产物起到促癌作用。积极预防寄生虫病,对预防这类肿瘤仍是必要的。

激素因素

内分泌失调所引起的激素不平衡能诱发甲状腺垂体前叶卵巢睾丸肾上腺皮质以及子宫体子宫、颈道、乳腺等的肿瘤。激素引起肿瘤,常需一定的遗传背景及环境因素作为发病条件。此外,激素也能协同其他致癌因素,引起细胞癌变或作为癌瘤的发病条件。

雌激素

1944年的动物实验表明,缺乏雌激素的反馈作用导致垂体性腺激素分泌增加,刺激卵巢发生肿瘤。人们早已注意到某些人类乳腺肿瘤受内分泌激素的影响。从那时起,许多部分切除内分泌腺的方法就用于姑息治疗转移性肿瘤月经初潮早、第一次妊娠晚和绝经期晚亦与乳腺癌发生有关。细胞质中存在雌激素受体受体-雌激素复合物一旦形成,就转移到胞核并与DNA相互作用。雌激素受体检测有助于预测对内分泌治疗的反应,雌激素受体缺乏表明对卵巢切除疗法的反应不佳。雌激素与肿瘤细胞结合导致细胞增殖。把抗雌激素给予体外培养的细胞,则抗雌激素与雌二醇竞争受体,因而抑制细胞生长。

催乳素

已证实,小鼠乳腺癌的前期病变(增生性腺泡结节)是垂体激素(主要是催乳素)依赖性的。长期缺乏催乳素的小鼠相对不易发生肿瘤。催乳素在人类某种乳腺癌中也可能起重要作用,但它在人类乳腺癌中的作用远没有像在啮齿动物中了解得那样清楚。

雄激素

肝细胞肝癌(HCC)的雄性激素受体比癌周组织显著增加,在体外并能主动摄取睾酮,这表明HCC是一种雄激素依赖性肿瘤,故男性发病率高于女性。雄激素对人类也可致癌。已报告给予雄激素后可发生肝细胞癌。甚至口服雌激素避孕药伴发的肝脏肿瘤也可能与雄激素有关,因为使用的孕激素类药物一般是17位被取代的睾酮衍生物。口服避孕药引起的肝肿瘤通常为良性(腺瘤),其主要危害为出血。雄激素也可在某些乳腺肿瘤的发病中起作用。

遗传因素

具某些基因组的人有发生肿瘤的明显倾向。常染色体显性遗传病家族性成视网膜细胞瘤患者有13号染色体长臂 1区4带(13q14)结构缺失。这组病人中骨肉瘤的发病率也增加。肾母细胞瘤患者11号染色体有缺失。着色性干皮病、布卢姆氏综合征侏儒、面部蝶形分布的毛细血管扩张红斑,对光敏感)、方科尼氏综合征、毛细血管扩张性共济失调症,这些病人都具有 DNA修复机制的异常,还有常见的姊妹染色体的交换异常,具有发生恶性肿瘤的遗传性素质。乳腺癌、肠癌、肝癌、食管癌、白血病等往往有家族聚集现象。林县食管癌高发地区高癌家族成员和有癌家族史的食管癌患者、淋巴细胞染色体畸变率显著高于低癌家族,高癌家族的食管癌患者的淋巴细胞染色体脆性部位频率也明显高于低癌家族食管癌患者。

免疫因素

不少肿瘤病人的细胞免疫状态(如淋巴细胞转化率)低于正常人群。先天性免疫缺陷或长期应用免疫抑制药物的人群中,恶性肿瘤发病率高于正常人群。免疫监视假说认为,正常机体的免疫系统对少数癌变细胞或癌细胞具有抑制和排斥作用。若机体免疫状态受到抑制或破坏,机体产生的某些抗体或因子封闭了癌细胞使癌细胞不受免疫监视,均可引起肿瘤。

精神因素

美国A.B.米勒(1977)提出:个性、情绪和精神紧张等与肿瘤有关,患同一种癌,病程演变可以有很大不同,精神紧张则病情险恶,顽强和乐观则获得意外的好预后,他还发现,乳腺癌患者多为多愁善感的妇女。因此,在肿瘤病因与防治研究中心,切不应忽视精神因素的作用。

营养因素

缺乏维生素 A的动物,易被化学致癌物质诱发肿瘤,给以维生素A维生素A酸则可减少肿瘤的发生。维生素A抑制肿瘤发生的机理可能是:①致癌物质需经代谢才具致癌活性。维生素 A及其类似物能抑制肝、肺的微粒体氧化酶的活性,从而减低了体内的致癌活性物质。②维生素 A在维持上皮细胞分化为特殊组织的过程中起重要作用,而肿瘤的生成又是分化作用遭损害的结果。维生素B2缺乏可引起一系列上皮组织的病变,提高上皮对致癌物的敏感性。但也有相反的报道。维生素C抗氧化剂,对肿瘤的发生有一定的抑制作用。晚期癌症病人用大剂量维生素,C治疗后,可延长病人生命和改善症状。常吃富含维生素C食品的人群癌症发病率低,维生素C对物理、化学、生物致癌因子均抑制作用,使转化的细胞逆转。大量的营养调查和研究表明:膳食纤维,维生素A,E,C以及钙、微量元素等有助于预防肿瘤发生,而过量的热量摄取,特别是过量的脂肪膳食能促进结肠癌、直肠癌、胆囊癌、乳腺癌、卵巢癌等的发生和发展。蛋白质和某些微量元素与肿瘤的发生发展关系复杂。摄入量过多或过少都有可能促进肿瘤的发生。

肿瘤的综合病

人类肿瘤的发生是多种因素作用的结果。多由两个或两个以上,甚至多个致癌因素与促癌因素综合起作用。其中有的是癌的发生所不能缺少的,称为致癌因素,其他对癌的发生有利的因素,称为促癌因素。致癌因素可能同时起作用,或者连续顺次起作用;可能持续地或间歇地起作用;它们的作用可能是相加的,或是协同的、互相促进的,可能直接作用到靶细胞;也可能间接作用到机体的其他组织而产生效应。

肿瘤的综合病因根据临床观察,流行学调查及动物实验的结果而提出来。在子宫颈癌的病因调查中,发现与早婚、多产、宫颈创伤、性生活频繁、包皮垢刺激及激素失调等有关。在中国肝癌高发区的调查发现,肝癌的发生与水土中的致癌物质、肝炎霉菌毒素等致病因素的综合作用密切相关。肺癌的发生与吸烟和大气污染有关。

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