细胞分化

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细胞分化(cellular differentiation),指的是在多细胞生物中,一个干细胞在分裂的时候,其子细胞的基因表达受到调控,例如DNA甲基化,变成不同细胞类型的过程。类如全能(totipotent)的受精卵在分裂到一定程度时,其子细胞就会开始向特定的方向分化,形成胎儿的肌肉骨骼毛发等器官。分化后的细胞在其结构,功能上都会出现差异,而且成为了所谓的“单能性”细胞(unipotent),就是其只能分裂得出同等细胞类型的子细胞。但是所有这些子细胞的基因组(Genome)却是与“祖宗”的干细胞一样的。研究细胞分化,对理解疾病的发生,如癌症的出现有着重要意义。

分子水平看,细胞分化意味着各种细胞内合成了不同的专一蛋白质(如水晶体细胞合成晶体蛋白红细胞合成血红蛋白,肌细胞合成肌动蛋白肌球蛋白等),而专一蛋白质的合成是通过细胞内一定基因在一定的时期的选择性表达实现的。因此,基因调控是细胞分化的核心问题。

目录

特点

分化是稳定的变化

正常情况下,细胞分化是稳定、不可逆的。一旦细胞受到某种刺激发生变化,开始向某一方向分化后,即使引起变化的刺激不再存在,分化仍能进行,并可通过细胞分裂不断继续下去。这种变化不同于各种生理活动,如激素刺激等所引起的细胞变化,后者在刺激作用消失以后,细胞又将恢复到原来的状况。

分化之前先有决定

胚胎细胞在显示特有的形态结构、生理功能和生化特征之前,需要经历一个称作决定的阶段。在这一阶段中,细胞虽然还没有显示出特定的形态特征,但是内部已经发生了向这一方向分化的特定变化。

例如,果蝇的器官芽是幼虫中一些还没有分化但已经决定分化方向的细胞团。在变态时它们产生腿、翅膀、触角等。每一器官芽的发育方向都已决定,而且这种决定是稳定的、可遗传的。这种器官芽如果移植到成虫腹腔内会继续维持未分化的状态;但如果移植到正要变态的幼虫的适当部位就能被诱发分化;甚至在成虫腹腔内连续移植长达9年(大约经过1800次细胞分裂)之后,再移植到正要变态的幼虫体内,它们仍能各自按已决定的构造方向分化(见同源异形突变型)。

细胞决定的早晚,因动物及组织的不同而有差异,但一般情况下都是渐进的过程。例如,在两栖类,把神经胚早期的体节从正常部位移植到同一胚胎的腹部还可改变分化的方向,不形成肌肉而形成肾管及红细胞等。但是到神经胚晚期移植体节,就不能改变体节分化的方向。可见,这时期体节的分化已稳定地决定了。

分化与细胞核

核的作用

有一些事实说明,在细胞分化中,细胞核起决定作用。伞藻(一种单细胞海生绿藻)的移核实验就是一例。它的细胞有明显的分化。由假根、柄和顶帽3部分组成,核位于分枝的假根中。不同种的伞藻的顶帽,形状各异,如地中海伞藻和锯齿伞藻顶帽形状不同,前者如伞形,后者呈菊花形。如果把这两种伞藻的顶帽都切除,然后把地中海伞藻的柄部嫁接到锯齿伞藻的具有细胞核的假根上,最初形成的顶帽是中间类型的。但如果再将这中间类型的藻柄切下,嫁接到另一锯齿藻的假根上,这次形成的顶帽就是锯齿伞藻的。相反,将锯齿伞藻的藻柄嫁接到地中海伞藻的假根上也得到相同的结果,即顶帽的性质由假根决定。如果将两种带核的伞藻细胞嫁接在一起,嫁接个体的顶帽则是中间类型的。虽然顶帽的形态是由细胞核决定,但是,核的影响并不是立即表现的。如果在发育的较早时期去核,几个星期以后能够形成正常顶帽;如果将细胞分割为二,一半有核,一半无核,以后两半都能形成完整的顶帽。这些观察说明,形成顶帽的信息,在顶帽形成以前很久就从细胞核传递给细胞质了;在细胞质中这种信息可以不立即表达。很可能是由细胞核产生出惰性的信使核糖核酸(mRNA)事先释放到细胞质内,它可以在细胞质中存在相当长的时间而不被翻译。

细胞核的全能性

一般认为细胞核内含有该种生物的全套遗传信息。在条件具备时,它可使所在细胞发育分化为由各种类型细胞所组成的完整个体。如将胡萝卜根的韧皮部小块在含有椰乳的培养基中培养,这些在正常情况下不分裂的细胞会长成组织团块,脱落下来的游离细胞能形成幼芽。更直接的证据是从培养的烟草,髓部小块形成的组织团块上取脱落的细胞,单个分离培养能得到有根和叶的幼芽,再移植到土壤中,会长出开花的植物。即从单个植物体细胞长出了整棵植物,证明体细胞的核具有全能性(见潜能)。

在动物中,情况比较复杂,可以和上述植物实验相比的是细胞核移植的工作。核移植是将一个细胞的核放进另一个事先已经去掉细胞核(或者用紫外线照射将核杀死)的未受精的卵中。这样既排除了母体细胞核的影响,又因移植的细胞核多是双倍体,为正常发育提供了条件。在两栖类,把囊胚期和早期原肠胚的细胞核移植到卵子内能使卵子正常发育,说明它们是全能的。

移植晚期原肠胚或者再晚时期的核,正常发育的百分率就明显下降,除少数外,往往在原肠胚以前就夭折了。移植爪蟾蝌蚪上皮细胞的核也会有一部分发育到蝌蚪。用其他一些成体的细胞,如经过培养的角化表皮细胞淋巴细胞的核也都能得到一些能游泳的蝌蚪。尽管接受移植核的许多卵子中只有一部分能正常发育,但至少说明这部分核中仍然含有形成神经、血液、肌肉、骨骼以及其他蝌蚪组织所需要的基因,它们还是全能的。

晚期的外源细胞核移植到去核卵后,卵发育能力有所减小。除去技术上的原因外,还可能是由于移植的胚胎晚期或成体组织的细胞核内染色体的复制速度,同卵子细胞质中的情况不相配合,造成染色体畸变所致。

分化与细胞质

其间关系可以从卵质谈起。如马副蛔虫受精后的第1次卵裂是中纬裂,也就是把卵子分成上下两个裂球,在进行第 2次卵裂的时候,上方裂球中的染色体发生断裂,只有中部的碎片排列在纺锤体上,将来分配到两个子细胞,两端的加粗的染色体部分则脱落在细胞质中,以后退化。下方的裂球以通常的方式进行分裂,每一子细胞都分配到完整的染色体。第3次卵裂的时候,下方裂球之一重复进行染色体消减的过程,而另一个则不消减。后者分裂形成的两个细胞仍然有一个发生消减,其结果只有一个细胞含有完整的染色体。这就是原始生殖细胞。所有经过染色体消减的细胞都发育为体细胞。在以后的发育中原始生殖细胞继续增殖而产生成体的生殖细胞。因此,只有生殖细胞含有全套的染色体。离心实验指出,染色体消减是由核周围的细胞质决定的。在卵裂开始以前,使卵受离心作用,如果纺锤体移位90°,两个裂球便由一上一下变为一左一右,而且两个裂球都含有“植物极细胞质”。这样在下一次卵裂时,两个裂球的染色体都不消减。这样的卵分裂到4细胞时期,动植物极各有两个裂球,植物极的两个裂球在下次分裂时染色体维持原状,而动物极的两个则发生染色体消减。离心实验改变了卵裂的方式,也改变了发生染色体消减的情况,说明“植物极的细胞质”的存在,使这些细胞的染色体维持原状,并决定了它们形成生殖细胞的命运。马副蛔虫卵裂过程中把这种细胞质逐渐局限到某个裂球,使这个裂球得以保留全套染色体(见生殖质)。

许多动物卵子细胞质的分布有明显的区域性。这种区域性虽然不影响染色体的行为,但对于以后胚胎器官发育却有决定性作用。

软体动物角贝的卵子可以区分3层细胞质:动物极和植物极各有一层清澈的细胞质,在这两层之间是一层较宽的颗粒性细胞质,它组成卵子的主要部分。在卵裂开始的时候,植物极清澈的细胞质层形成圆球形的突出部分,称为极叶和一个裂球相连,在第 1次卵裂结束的时候它又缩回,和这个裂球融合为一。因此这个裂球(CD裂球)包含所有3层细胞质,而另外一个裂球(AB裂球)只包含动物极清澈的细胞质层和颗粒层。第2次卵裂开始的时候,CD裂球再次形成极叶,在4细胞时期,极叶仍只和一个裂球(D裂球)相连。这样,4个裂球在细胞质的组成上是不均等的,只有D裂球包含了所有极叶的物质。这 4个裂球在以后的发育分化中命运也不一样。如果在4细胞时期,将裂球分离培养,只有包含极叶的裂球可以发育为一个完整的虽然较小的担轮幼虫;另外 3个则只能发育为缺少中胚层结构的、有缺陷的幼虫。如果在第1或者第2次卵裂期将极叶切除, 虽然卵子包含动物极的和颗粒性的细胞质,而且也包含应有的细胞核,但因为缺少极叶的物质,也只能发育为一个缺少中胚层结构的、有缺陷的幼虫。这就清楚地证明,是极叶中包含的细胞质而不是细胞核,决定裂球能独特地分化出中胚层结构。

中国胚胎学家童第周等利用核移植的技术,也证实了卵质在性状发生中的作用。他们把金鱼囊胚期细胞核移到去核的鳑鲏鱼卵子中;虽然发育到幼鱼的例子极少,但是发育的过程都比较正常,一些基本的发育的特点,如胚胎的背腹性,对称性以及早期的卵裂进程等都和鳑鲏鱼一样,幼鱼的体形也和鳑鲏鱼的幼鱼没有区别。这些性状的出现似乎完全根据细胞质。

细胞质对细胞核的作用,还表现在对核功能活动的影响。爪蟾不同时期的卵,其细胞核的活动情况不同:正在生长的卵母细胞,核合成RNA而不合成DNA;成熟中的卵母细胞核中的染色质浓缩,将进行减数分裂;受精卵由于准备卵裂,核中进行DNA合成。如果把成体不再进行分裂的脑细胞的核注射到以上各期的去核卵细胞内,细胞核首先在体积上迅速增大,功能活动的变化也十分显著;活动的情况则因卵细胞的发育时期而不同:在正在生长的卵母细胞里,合成RNA;在成熟中的卵母细胞里,移植核内染色质浓缩;在受精卵里,合成DNA。移植核的功能活动和各时期卵细胞原来的细胞核的活动情况是一致的。

细胞质对细胞核功能活动的影响,在分化了的细胞中也可看到。如培养的人宫颈上皮癌细胞──HeLa细胞──的DNA和RNA合成都很活跃;鸡的红细胞虽然有核,但是处于不活跃状态,不进行DNA合成,RNA合成也很微弱。用细胞融合的方法,使去掉细胞核的HeLa细胞的细胞质和鸡的红细胞融合,便可使后者的细胞核体积增大,浓缩的染色质变得松散,原来已经失去的合成RNA和DNA的功能在寄主HeLa细胞质的影响下,重新恢复了。鸡红细胞核合成的RNA最初分散在细胞核内,过2、3天当核仁出现以后,即迁移到细胞质,并可以在HeLa细胞中表达,合成出鸡的血红蛋白。

分化中的核质相互关系

任何细胞的细胞核和细胞质在功能上都是一个统一的整体,在发育和分化中也不例外。

例如在美西螈中有一种突变体,含有隐性致死基因“o”。杂合体“+/o”是正常的,纯合体“o/o”才出现异常。纯合体雄性不育睾丸发育不全精子发生只能到达精原细胞,纯合体雌性产生的卵子虽然能够受精并正常卵裂,但是,在原肠形成开始以后发育受阻,一般只能到达新月胚孔期,随即死亡。少数能够发育到原肠形成阶段,但是进一步的分化就停顿了。这种不正常发育和精子基因型无关。假如雄性是杂合体。精子有可能携带正常基因“+”或致死基因“o”,纯合体雌体(o/o)的卵子和这两种精子分别受精后发育受阻的情况完全相同,这说明异常发育不是由于受精后基因的组合所致,而完全是由于卵质的缺陷。这种卵质的缺陷又是卵子发生过程中受母体基因影响的结果。如果给受精卵或者刚开始卵裂的卵子注射正常成熟卵子的细胞质,只要占到卵体积的1~5%,就可以使大多数胚胎完成原肠形成。有时还可以产生游泳的幼虫。由此可见,胚胎的夭折是由于纯合体的卵子细胞质中缺乏了正常细胞质所具有的某种有效物质。特别值得注意的是,如果注射卵核未破裂的卵母细胞的细胞质,几乎没有任何效果,而卵母细胞的核液却含有高浓度的有效物质,0.2~0.5%就有效。显然,这种物质是存在于细胞核内的,当卵母细胞核的核膜破裂,核液和细胞质相混的时候,才进到细胞质里,细胞质才获得使胚胎正常发育的作用。已经知道,这种有效物质可能是蛋白质性质的大分子物质。

虽然这方面的例证知道得还不多,研究得这样清楚的更少,但是它提示,核质的相互关系应该从发育的整个过程,包括卵子发生,来进行考虑。因为,卵细胞核在这一阶段的活动实际是给以后的胚胎发育奠定了物质基础。

分化与细胞间的相互作用

细胞间的相互作用是各式各样的,可以是诱导作用,也可以是抑制作用。就作用方式来说,有的作用需要细胞的直接接触,另一些所需要的可能是间隔一定距离的化学物质的扩散。

诱导作用

两栖类胚胎背部的外胚层细胞,在脊索中胚层的作用下,分化为神经细胞,以后发育为神经系统。这种中轴器官的诱导作用在脊椎动物具有普遍性,一般认为,脊索中胚层细胞释放某种物质,诱导外胚层细胞分化为神经组织(见胚胎诱导作用)。

诱导不但在中轴器官的形成中起作用,也在以后器官的发生中起作用。对于来自上皮的一些结构的形成和分化,间质细胞在上皮附近的聚集常常是必不可少的,但是,上皮对间质细胞的依赖关系在不同情况下并不一样。

脊椎动物的皮肤有各种衍生结构,包括牙齿、毛发、羽毛、鳞片和皮腺。鸡的皮肤有两种衍生结构,鳞片和羽毛。腿下部的皮肤上有鳞片,羽毛则覆盖身体的其他部位。已经知道,这些上皮的衍生结构是中胚层细胞诱导产生的,鸡胚皮肤的移植实验指出,皮肤衍生结构的不同是下衬中胚层的区域性差异决定的。如果将大腿中胚层移植到胚胎翅膀外胚层下面,翅膀羽毛将按大腿羽毛的形态和排列而分化。如果将羽毛区域的中胚层和无羽毛区域的外胚层混合,会分化出羽毛。如果羽毛区的外胚层和鳞片区的中胚层混合,外胚层则会形成鳞片。最后一个实验还说明在正常形成羽毛的外胚层中保存了形成鳞片的能力。异纲动物间移植的实验指出,上皮细胞的反应受本身遗传性质的限制。把小鼠腹部真皮移植到鸡的除去眼球角膜上皮之下,结果长出羽毛。小鼠中胚层的作用本来是诱导上皮形成毛发,但是,鸡的上皮对这一诱导刺激是按它本身的遗传性形成羽毛,而不形成毛发。

间质细胞的存在对体内腺体上皮的形成和分化是必不可少的。这些腺体包括甲状腺胸腺唾腺胰腺,它们对间质细胞的依赖程度有很大差异。在离体条件下,胰腺原基只要有间质细胞存在就可以继续发育;可是,唾腺上皮对间质细胞的要求就与胰腺不同。分别培养唾腺上皮和它自身的间质细胞都能成活,但不能正常分化,上皮细胞层不分枝,间质细胞只能长成单层细胞。如果使两者接近,它们才能分化为分枝的腺体,并获得腺体的功能。来自其他部位的间质细胞不一定能完全取代唾腺本身的间质细胞,混合培养唾腺(鳃下腺)芽体和不同来源的间质细胞,大多数间质细胞不能使上皮分化,而小鼠肺间质细胞却能使鳃下腺上皮分枝并形成腺体,但是,所用的肺间质细胞的量,必须大于鳃下腺本身的间质细胞的量。可见唾腺上皮的发生对间质细胞的来源虽然要求严格些,但是唾腺间质细胞并不是唯一能促使它分化的,在一定程度上也可为来自其他部位的间质细胞所代替。间质细胞的作用,在乳腺上皮与唾腺间质细胞的组合中,给人以更深刻的印象。乳腺上皮与自身的间质细胞一起培养,形成直而细的管状结构,但是与唾腺的间质细胞一起,则形成分枝较多,而末端较膨大的结构,外形上很像唾腺。

抑制作用

细胞间的相互影响还包括对细胞分化的抑制作用。如在蝾螈幼虫或成体摘除水晶体后,可以从背部的虹彩再生出一个新的。虹彩本来主要是由色素细胞组成,摘除水晶体之后,背方边缘的色素细胞的色素颗粒减少,变得透明,同时细胞分裂加速,形成细胞团,以后分化为水晶体。进一步的分析指出,再生水晶体的能力局限在虹彩背部的边缘层而不是虹彩的任何部分都具有这种能力。摘掉水晶体后,把虹彩的其他区域移到背部,不出现再生。虹彩背部的再生能力在其他位置也可以表现出来。如把这部分组织移到另一只摘除水晶体的眼睛,不是位于背部,而是使它位于腹部,仍旧可以由它再生出水晶体

既然这部分细胞有生长水晶体的能力,为什么在正常的眼睛里不表现?如把虹彩的背部移到另一只未摘除水晶体的眼睛里,不管使它位于那一部位,都长不出水晶体。如在摘除水晶体的眼睛里,经常注射完整的(带有水晶体的)眼腔液体,在注射期间,虹彩背部的细胞也长不出水晶体。由此可见,虹彩背部的细胞本来具有产生水晶体的能力,正常水晶体会产生一种物质,对此起抑制作用。这种抑制作用,随着水晶体的摘除而消失,虹彩背部形成水晶体的能力才得以显示。

分化的基因表达

不同分化细胞中,基因的表达不同其调节控制可以从两个方面考虑:①转录水平的调控。在分化细胞中只有为完成分化所需要的蛋白质的基因可以转录,产生mRNA指导有关蛋白质的合成;②转录后的调控。在分化细胞的细胞核中不限于选择性地转录某些所需要的mRNA而是转录出多种mRNA;这些不需要的mRNA或者在细胞核中即被降解,不进入细胞质,或者即使进入细胞质也不被翻译,而只有分化所需要的mRNA才选择性地被翻译。后一种情况称为翻译水平的调节。这些可能性各自都有一些实验证据。

相当多的事实说明,真核细胞的基因调控属转录调控,也就是mRNA合成的调控。用核酸酶分析染色质结构的工作指出,转录和非转录的基因对酶解的反应不同。用DNasel处理小鸡红细胞核,珠蛋白基因被消化降解,而卵清蛋白基因则不受影响,前者在小鸡红细胞核中是转录活跃的,后者则不是。同样,在小鸡输卵管细胞中,卵清蛋白基因在DNasel短暂处理后就被消化。而在这种细胞中它也是转录活跃的。转录活跃基因对酶处理的敏感性说明,组成这种染色质的核小体的排布或许处于较为伸展的状态,因而更容易受到酶的影响。这也就指出,在不同的细胞中,不同的基因有的转录活跃,另一些就不活跃,因而决定转录能否进行。

最令人信服的转录水平调控的证据,是多线染色体转录活跃区段在细胞学上的表现。在某些双翅目昆虫,例如果蝇和摇幼虫的一些增大的细胞中,在光镜下可以清楚地观察到多线染色体。它们是间期染色体,是多次染色体复制而不伴随细胞分裂的结果,它们的横断面均比正常染色体粗 10000倍,这就使在正常染色体上看不到的结构细节能够显示出来。这些染色体上满布横纹,由相间的深色带和浅色带间组成,在深色带上,DNA的含量比带间要多得多。有足够的事实证明,多线染色体的带相当于一组基因,甚至单个基因。应该特别指出的是,同一个体,不论哪种细胞的多线染色体,其一般形态都是相同的,也就是相应的染色体都具有相同的带和带间。可是在某些带上呈现肿胀的情况,称为胀泡。各种细胞形成胀泡的部位不相同,在一种细胞中染色体的某些部位形成胀泡,而在另一种细胞中则在另一些部位。已经知道,分化细胞中的胀泡反映了这种细胞特有的旺盛的基因转录活动。放射性同位素示踪法显示,在胀泡处放射性尿嘧啶(RNA特有的核苷)的参入量特别多,说明这个部位正在进行着旺盛的RNA合成。

比较各种细胞多线染色体胀泡的型式,可以看到转录既有时间的、也有空间的调节。在同一种细胞的不同发育时期,胀泡的型式不相同。另一方面,不同类型细胞各自具有独特的胀泡型式,摇纹的唾腺中大多数细胞分泌一种清澈的物质,少数细胞的分泌物含有颗粒,后者的分泌物比前者的分泌物多一种蛋白质,正是这一种额外成分使分泌物具有颗粒形态。这两种细胞的同一多线染色体的转录活动也不一样,清澈的细胞有3个巨大胀泡,这是唾腺所特有的,认为是产生清澈分泌物基因活动的表现。颗粒细胞也有这3个胀泡,但是它们还有一个额外的,分泌物的颗粒成分的遗传信息显然是位于这个额外的胀泡上,而这种分泌物的合成也是依赖于这个胀泡的形成。

另一方面,细胞质并不只是一条装配线,核里产生哪些mRNA,它就合成哪些蛋白质。例如海胆原肠早期细胞核中的RNA,其复杂性要比核糖体上的(mRNA)大10倍以上,这说明,某些结构基因的mRNA在核糖体上的出现是经过转录后调节的。同一个体的两种细胞之间 RNA复杂性的比较,指出同样情况。两种细胞的核 RNA之间的复杂性的差别,要比这两种细胞核糖体上的RNA(mRNA)的差别小得多。这就是说,虽然两种细胞用于合成蛋白质的mRNA不同,但是细胞核中产生的RNA却很相似。这似乎指出,要保证在正确的时间、在正确的细胞里产生某种专一的蛋白质,而且产生一定的量,在相当程度上依赖于转录后的调节。

目前,关于调节是怎样进行的,还了解较少。曾经有人提出过一些解释,如翻译的延迟,如卵子在受精前已合成mRNA,但是不立即进行翻译;各种mRNA的寿命不同,合成细胞专有的蛋白质所需要的mRNA寿命长些,其他的则很快降解。这些解释对于某些事例可能是适用的,但是很可能调节的机制也是各式各样的。

在翻译这一环节的调节情况也比较复杂。首先关于细胞质能否有选择地翻译某些mRNA,而不翻译其他的,一般得到的结论似乎是否定的。兔珠蛋白的mRNA注射到爪蟾卵母细胞,就能被翻译成珠蛋白,许许多多其他动物和植物来源的mRNA都能有效地在卵母细胞中翻译成相应的蛋白质。是否可能因为卵母细胞是未分化的细胞,没有特有的mRNA,所以可以无选择地进行翻译,特化的细胞是否也是这样?有人把兔珠蛋白mRNA注射到受精卵中,使它发育到蝌蚪,再将蝌蚪纵向剖成两部分:背部即中轴部分包括肌肉、神经和脊索,腹部包括血细胞和其他组织。然后分别测定这两部分珠蛋白的合成,发现不包括红细胞的中轴部分,在珠蛋白的合成上,和蝌蚪的其他部分一样。因此,可以认为分化的细胞和卵母细胞一样,也不能在翻译水平上进行调控。但是,对于能够翻译的mRNA,并不是“一视同仁”地进行翻译。可能存在着起动阶段的调节,以至两种mRNA的翻译速度不同,例如 α-珠蛋白mRNA合成蛋白的速度只是β-珠蛋白mRNA的60%。也可能存在着所谓的“mRNA专一的翻译因子”,例如鸡的红肌和白肌中各自有肌红蛋白mRNA和肌球蛋白mRNA专一的翻译因子,二者不能彼此代替。后一情况并不意味着每种mRNA都有专一的翻译因子,而只是提示,某些分化细胞具有翻译因子,可以识别专一的mRNA,使它们可以更有效地利用。

细胞分化中基因表达的调节控制是一个十分复杂的过程,很可能在蛋白质合成的各个水平,从mRNA的转录、加工到翻译,都会有调控的机制。甚至在DNA水平也可能存在调控机制(如基因的丢失、放大、移位重组、修筛以及染色质结构的变化等)。可能不同的细胞在其发育中的基因表达的调节控制不同;也可能相同的细胞在其发育的各阶段中,调节控制的机制不同。在目前的情况,似乎不应该强调基因表达在某一水平的调节控制,而忽略其他的可能性。

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