内分泌学/皮质醇增多症

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内分泌学

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本病又称Cushing综合征,系肾上腺糖皮质激素(以皮质醇为主)分泌过多的症候群。多见于中、青年人,女性多于男性。

【病因及发病】

一、原发性

(一)肾上腺皮质腺瘤 约占15%,系功能自主性细胞的增生,不受促肾上腺皮质激素ACTH)影响。多为单侧,以致除腺瘤外的肾上腺皮质萎缩状态。此腺瘤分泌皮质醇不受外源性糖皮质激素的抑制。

(二)肾上腺皮质癌 约占2~5%,有分泌功能,不受ACTH影响。

二、继发性

(一)垂体瘤下丘脑垂体功能紊乱 继发于下丘脑垂体病者可引起肾上腺皮质增生,称增生型皮质醇增多症,或柯兴病,约占70%左右。在此组患者中有垂体前叶大腺瘤(直径>10mm者),伴蝶鞍扩大者约占10%。近年经蝶窦的垂体显微手术的经验,证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径<10mm者)存在。相当一部分病人在摘除微腺瘤后治愈,另一部分病人可再复发,说明后者的发病与下丘脑-垂体功能紊乱有关。

(二)异位ACTH样肿瘤 如肺癌(约占50%),胸腺癌、胰腺癌前列腺癌等可以分泌类ACTH样活性物质,病理呈双侧肾上腺皮质增生。由于原发的癌肿分化差,生存期较短,肾上腺皮质激素增多的临床表现多不典型。

(三)医源性糖皮质激素增多症 长期大剂量的皮质激素治疗。如类风湿关节炎、播散性红斑狼疮支气管哮喘等可引起类似柯兴病的症状,均伴有肾上腺皮质萎缩和分泌功能减低,以及血ACTH浓度减低。

【病理】

一、皮质增生 双侧肾上腺腺体增大,切面见皮质增厚,呈黄褐色,显微镜下可见肾上腺皮质束状带增宽,细胞增生、肥大。少数病全有束状带和网状带同时增生,球状带受压,萎缩,甚至消失。

二、皮质腺瘤 腺瘤多呈圆形或椭园形,直径多为2~5cm之间,包膜完整,有时呈分叶状。显微镜下见腺瘤含透明细胞和颗粒细胞,部分细胞核异型及深染。多数以颗粒细胞为主。

三、皮质腺癌 生长快、体积较大,切面常见出血坏死,有异型腺癌细胞和核分裂浸润或穿过包膜。晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。

四、其他 骨质疏松肌肉纤维组织萎缩,动脉硬化左心室肥大,肾小管内可能出现钙盐沉着,尿路结石,肝脂肪浸润等。

【临床表现】

发病多缓慢,个别病例可能在数周内出现典型的临床体征

一、外貌 脸部及躯干的向心性肥胖为本病特征性体型。包括满月脸,颈背部脂肪堆积,隆起,腹部膨出。四肢由于脂肪及肌肉萎缩显得相对细小,面色红润而有光泽,有此脂溢出现象。皮肤变薄,易出现紫癜瘀点毛细血管脆性试验多呈阳性。紫纹亦为本病特异性的体征,约56%阳性,经常分布在下侧腹部、臀部、肩部、腋前部等,紫纹中央宽,两端细,呈紫红色。面部及背部皮肤经常发生痤疮体毛增多,增粗,色黑,部分病人有脱发现象。

二、高血压 约80%患者收缩压舒张压升高,通过合理的治疗后,血压可以下降或恢复正常。

三、肌肉骨骼系统 由于负氮平衡,肌肉萎缩,尤以横纹肌为明显。有骨质疏松,脱钙,以支重骨为明显,如脊柱骨盆可能发生病理性骨折。病人多自觉腰背痛,四肢乏力,伤口愈合困难。经恰当治疗后症状可有不同程度的改善。

四、性腺生殖系统 女性患者多有月经减少或闭经乳腺萎缩阴蒂增大。如有明显男性化者多系肾上腺癌。男性患者有阳萎睾丸萎缩

五、精神症状 情绪不稳定,易冲动,失眠定向障碍。严重者可呈抑郁状态,个别病例可出现幻觉、幻想。经治疗后,一般精神症状可以很快消失,而抑郁症状则可持续数月至两年,个别患者可能持续更久。

六、糖代射紊乱 约70%患者可有糖代谢紊乱,呈固醇性糖尿病,对胰岛素不敏感。治疗可以使糖代谢恢复正常。但如果病程太长,胰岛β细胞变性,则将导致永久性糖尿病。

七、电解质 血钠正常或偏高,血钾多偏低,如改变显著者应考虑腺癌。血钙,磷多在正常范围,可以有轻度硷中毒

八、皮肤色素沉着 异位ACTH综合征病人多有明显色素沉着,有诊断意义。重症肾上腺皮质增生型病人皮肤色素也较深。

【实验室及其他检查】

一、一般检查 红细胞计数血红蛋白含量偏高。白细胞总数及中性粒细胞增多,淋巴细胞和嗜酸粒细胞绝对值减少。

二、尿17羟皮质类固醇24小时含量明显升高 超过 38.4μmol/24h(13.9mg/24h)(男)和30.9μmol/24h(11.2mg/24h(女)。 17酮类固醇合量也经常超过40.3μmol/24h(11.6mg/24h)(男)和 37.3μmol/24h(8.5mg/24h)(女)。

三、血皮质醇浓度升高 午夜超过0.28μmol/L(10.1mg/dl),晨8时安静状态超过0.69μmol/L(24.9mg/dl)。

四、血皮质醇昼夜规律消失 即午夜皮质醇浓度超过晨8时水平。发病早期即可出现昼夜节律消失。

五、小剂量地塞米松抑制试验 皮质醇增多症不受抑制,其他反应性或机能性皮质醇增多症均可使血皮质醇浓度或24小时尿17羟皮质类固醇含量下降超过基础值的50%,主要用于与单纯性肥胖症鉴别。方法:简化法;第一天晨8时测血皮质醇浓度作为基础值。午夜服地塞米松:1.5mg,次日晨8时复测血皮腩醇。正规法:第一天测晨8时血皮质醇浓度或24小时尿17羟皮质类固醇含量,次日开始服地塞米松0.75mg,每天三次,共4天,以后复查血皮质醇浓度或尿17羟皮质类固醇含量,并与服药前对比。

六、大剂量地塞米松抑制试验 肾上腺皮质增生者多抑制超过50%,肾上腺腺瘤或腺癌则不受明显抑制。方法,试验前一天测血皮腩醇或尿17羟皮质类固醇含量,以后服地塞米松2mg,每6小时一次,共5天,以后复查血皮质醇浓度或尿17羟皮质类固醇含量,并与服药前对比。

七、ACTH兴奋试验  正常人,单纯性肥胖症和肾上腺皮质增生症于注射ACTH后可使血皮质醇浓度或尿17羟皮质类固醇含量升高2倍以上,肾上腺腺瘤或腺癌则无明显升高。方法:简化法,于晨8时抽血测皮质醇浓度后立即肌肉或静脉注射ACTH25mg,于8时半和9时分别抽血测皮质醇浓度。正规法。第1、2天留24小时尿测17羟皮质类固醇含量,第3、4天每天晨8时开始静脉滴注ACTH24mg(加5%葡萄糖液500ml内)持续8小时,同时每日测24小时尿17羟皮质类固醇含量。

八、影像学检查 属于定位性检查,包括B型超声波检查,CT扫描,肾上腺血管造影磁共振检查,静脉导管分段采血测定皮质醇等。有条件时也以进行131碘标记胆固醇同位素扫描或γ照像以辅助诊断。

【诊断及鉴别诊断】

仔细分析化验室结果和其他检查结果,诊断并不困难。主要应与单纯性肥胖症、异位ACTH样肿瘤、糖尿病、其他肾上腺皮质继发性病变相鉴别。各类皮质醇增多症的鉴别诊断见附表。(6-3-1)

表6-3-1 不同病因病理皮质醇增多症的实验室及X线等鉴别诊断

双侧肾上腺皮质增生(下丘脑-垂体功能紊乱) 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 异位ACTH综合征
尿17-羟(mg/24小时) 一般中度增多,30mg左右 同增生 明显增高,可达50mg以上 同癌
尿17-酮(mg/24小时) 中度增多,20mg左右 可为正常或增高 明显增高,可达50mg以上 明显增高,50mg以上
血质皮醇(μg/dl) 上午8时 30 35 35 50
下午4时 25 25~35 35 50
大剂量地塞米松抑制试验+ 多数能被抑制,少数不能被抑制 不能被抑制 不能被抑制 不能被抑制,少数异位CRF者可被抑制
ACTH兴奋试验++ 有反应,高于正常 约半数无反应,半数有反应 绝大多数无反应 有反应,少数异位ACTH分泌量特别大者无反应
甲吡酮试验+++ 有反应,常高于正常 一般无反应,少数有反应 无反应 部分有反应,部分无反应
低血钾性硷中毒 严重者可有 常有 常有
蝶鞍照片 小部分病人蝶鞍扩大 不扩大 不扩大 不扩大
腹膜后充气造影 肾上腺影两侧增大 一侧腺瘤影,直径一般为2~6cm 一侧癌瘤影,直径常大于6cm,但往往因有粘连,气体不能进入肾上腺区 肾上腺影两侧增大
放射性碘化胆固醇肾上腺扫描或照相 两侧肾上腺显像,增大 瘤侧显像,增大 癌侧显像,或不显影 两侧显像,增大
肾上腺超声检查及CT扫描 两侧肾上腺增大 显示肿瘤 显示肿瘤 两侧肾上腺增大
血浆ACTH测定 清晨略高于正常,晚上不像正常那样下降 降低 降低 明显增高

注:+每次mg,每6小时口服一次,连续2日,第2日尿17-羟降至对照值的50%以下,表示被抑制。

++ ACTH25u,溶于5%葡萄糖水液500ml中,静脉滴注8小时,共2日,正常人滴注日的尿17-羟基础值增加2倍以上。

+++ 甲吡酮每日~3g ,分次口服,连续2日,第2日或停药后第1日尿17-羟或17-生酮类固醇较对照值增加一倍以上,表示有反应。

【治疗】

一、一般治疗 ①纠正低钾血症,每天口服氯化钾或构椽酸钾3-9g,必要时可加服安体舒通。②纠正糖代谢紊乱,可以注射胰岛素治疗,患者经常对胰岛素不敏感,故剂量需根据病情逐步加大。③纠正负氮平衡,因蛋白分解大于合成,可酌情给予丙酸睾丸酮苯丙酸诺龙

二、肾上腺皮质腺瘤或腺癌 经纠正电解质紊乱和酸硷平衡失调,保持血压正常和控制糖代谢紊乱后应施行手术切除肿瘤。术中给予皮质激素以维持应激能。术后应在激素替代治疗的同时,每日肌注长效ACTH60~80U以使萎缩的肾上腺皮质较快的恢复功能。两周后逐渐减量,反应欠佳者需较长期使用可的松替代补充。大多数病人能于3个月至1年内逐渐停用替代治疗。

三、肾上腺皮质增生 以往多施行两侧肾上腺次全切除术,但术后缓解差,复发率高。有人主张两侧肾上腺全切除术,缓解较好,但需终生用皮质激素替代疗法,数年后部分病人(约10%)出现垂体分泌ACTH腺瘤,即Nelson综合征,需手术治疗。

肾上腺皮质增生 如经CT扫描和磁共振等项检查,能确诊垂体微型腺瘤者,可经蝶窦施行垂体腺瘤显微切除手术。术后也应给予替代疗法。

四、对不能手术治疗的肾上腺皮质增生或腺癌可以口服氨基导眠能0.4g 每天三次口服,副作用较小,主要为消化道反应、皮疹嗜睡等。也可以作为手术前准备用药。也可试用甲吡酮每天2~6g,分次口服。也可试用O,P-DDD每天2~10g,分次口服,但副作用较大,中断治疗将影响疗效。有效者可以得到临床缓解,但不能根治。

(童光焕)

参看

32 肾上腺疾病 | 原发性醛固酮增多症 32
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