血小板疾病

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血小板疾病(platelet disorders),因血小板量或质的缺陷而引起的出血性疾病。正常的初期止血需要外周血的血小板计数值大于100000/mm3(100×109/L)和血小板功能正常。血小板数代表生成率和丢失率或外周分布之间的平衡。因为骨髓增产血小板的潜力是正常的8~10倍,循环中血小板的生存时间为8~10天,因此在丢失或分布轻度增加的情况下,血小板的计数值仍可保持在正常范围。年轻的血小板体积较大,代谢生理功能更活跃。血小板必须具有正常的粘附、聚集、释放血管活性物质和促凝功能,才能起到有效的止血作用。其中任何一项或一项以上的缺陷都可引起出血倾向,表现为皮肤粘膜出血,或手术、创伤后的渗血不止。

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血小板减少症

血小板计数值低于100000/mm3(100×109/L)为血小板减少。血小板减少时可引起出血倾向,且与血小板的减少成比例。一般认为血小板在50000/mm3(<50×109/L)时易伴自发性出血,在20000/mm3(<20×109/L)则常有自发性出血。血小板数突然下降的患者比持续低水平者更易发生出血倾向。引起血小板减少的原因很多,从其发病机理来说有血小板生成减少或无效血小板生成,血小板破坏或消耗过多,分布异常,或血管内的稀释。

血小板生成减少

常在全身感染营养缺乏叶酸维生素B12),放射损伤,化疗肿瘤纤维组织侵犯骨髓的情况下发生。血小板生成暂时性减少多见于病毒感染骨骼放疗肿瘤化疗后;骨髓中巨核细胞减少或伴成熟障碍。许多药物可选择性地抑制巨核细胞增殖而诱发血小板减少,骨髓相可不伴白细胞红细胞的减少或呈现增生不良(药物性血小板减少-再障型)。酒精抗惊厥药噻嗪类都可诱发。

血小板破坏过多

包括药物诱发,特发性血小板减少性紫癜(ITP),弥漫性血管内凝血(DIC),血栓性血小板减少性紫癜

①药物诱发血小板减少的另一机理是药物直接被吸附到血小板表面产生新的抗原簇,促使抗血小板抗体的形成;或是由于药物(半抗原)与血浆蛋白结合成复合物(抗原),产生相应抗体。此药物性抗体或药物-血浆蛋白复合物通过血小板表面Fc受体或被动吸附到血小板表面,包被血小板很快在血循环中经过脾脏被清除(药物性血小板减少-免疫型)。引起此型的药物主要有洋地黄类奎尼丁丙咪嗪吩噻嗪类,磺胺类,青霉素头孢菌素类和金盐。治疗方法是停用致病药物或更换成与之结构不同的药物。除停药并观察停药后的临床效果外,无直接的测定方法诊断本病。

② 特发性(或自体免疫性)血小板减少性紫癜(ITP)是一种免疫性血小板减少性紫癜,其发病不包含有药物的因素(见特发性血小板减少性紫癜)。

免疫性血小板减少的其他病因见于输血后紫癜新生儿紫癜、全身性过敏反应、病毒感染等,可引起血小板破坏过多。输血后紫癜是一种少见的属于同种免疫性血小板减少性紫癜。患者多是经产妇或接受过多次输血者,在输血后5~8天突然发生急剧的血小板减少。持续2~8周,但有自限倾向。发病机理是将PLA1抗原阳性的血小板输给PLA1抗原阴性的患者(血小板PLA1抗原阴性的人群发生率只占2%),使曾经致敏的患者产生同种抗体进而形成免疫复合物,使被包被的血小板在脾脏被扣押和清除。治疗只有用 PLA1阴性血作血浆交换血浆清除术才能使本病在短期内缓解。血小板其他抗原系统不合,偶尔也可成为本病的病因。新生儿紫癜常发生在其母为PLA1抗原阴性或其母患ITP者。全身性过敏反应时常伴有血小板减少,因为包着抗原-抗体复合物的血小板被扣押和清除。病毒感染引起血小板减少的机理除引起巨核细胞抑制或损害外,常伴有一种抗血小板抗体的生成和包被血小板,见于风疹传染性单核细胞增多症等。

血小板消耗过多,包括弥漫性血管内凝血(DIC)、血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)、溶血性尿毒症体外循环中发生的血小板受损。严重的败血症休克毒素刺激或恶性肿瘤可激活凝血机制而产生病理凝血酶,后者继而诱发血小板聚集及血管壁的损伤,使微循环中产生广泛的微血栓,导致血小板及凝血因子由于消耗过多而减少。临床表现复杂,由广泛微血栓导致多种脏器功能障碍,血小板和凝血因子消耗过多、继发性纤维蛋白溶解而出现广泛的出血(见弥漫性血管内凝血)。血管畸形海绵状血管瘤(卡萨巴克-梅里特二氏综合征)有时可引起局限性 DIC和血小板消耗(成为血小板的陷阱),而产生慢性血小板减少症。

血栓性血小板减少性紫癜(TTP),又名血栓溶血性紫癜或莫斯科维茨氏综合征,是一种微循环受累的急性反复发作性疾病。由5个症状和体征组成其临床表现,包括血小板减少、微血管性溶血性贫血神经系统异常、肾功能不良和发热。可发生于任何年龄,但2/3患者为青年妇女,常先有病毒感染史。其特征性的病理改变为,由血小板聚集物和纤维蛋白组成透明蛋白栓子堵塞毛细血管小动脉,并可见内皮细胞的增殖,但缺乏血管炎的表现。血片中出现破碎畸形的红细胞,有核红细胞,网织红细胞增多,反映了本病贫血的特征是由于微循环中纤维蛋白血栓形成使红细胞受到机械损伤而发生的微血管病性溶血;血小板严重减少,血清乳酸脱氢酶胆红素增高,但库姆斯氏试验阴性。疾病早期并不存在 DIC,但病程中有DIC参与并因此发生肾功能衰竭。TTP预后严重,常可致命。治疗可行脾切除术,服用类固醇激素、抑制血小板功能药物(如阿司匹林潘生丁),可有不同程度的疗效。近年来采用血浆交换、血浆清除术和血浆输注,取得较大成功。2/3的患者可完全缓解。

溶血性尿毒症(HUS),由K.J.加塞尔等(1955)首先描述。一般发生于儿童,表现为库姆斯氏阴性的微血管性溶血性贫血、血小板减少、腹泻急性肾功能衰竭。临床表现与TTP极相似,但此病不影响大脑而不发生神经系统症状。近年来,多诺霍罗伊费(1986)已从HUS患者的粪标本中分离出E-大肠杆菌志贺氏菌属类毒素。类毒素和人结肠上皮细胞原代培养结合起细胞毒作用。卡马尔等(1985)提出假设,认为志贺氏菌可侵入并种植在内皮细胞中,在内皮细胞中增殖产生毒素。由细菌产生的毒素进入血流引起血管内皮的损伤,毒素可自小肠血源性地弥散到靶细胞如远端器官的血管内皮,并通过糖脂受体和回肠上皮细胞膜结合,引起细胞蛋白合成的抑制,并抑制上皮细胞对分泌液的回吸收,最终引起这些细胞的死亡。发病中可发生DIC,肾微循环中形成透明蛋白血栓。治疗措施主要是作肾透析,血浆置换无肯定疗效。

体外循环常引起血小板活化,使血小板粘附在氧合膜、透析膜或其他设施的接触面,而使血小板消耗过多。这种接触不仅引起血小板减少并导致其功能障碍。后者是引起术后出血的主要原因。

血小板分布异常

脾内的血小板数量占循环血小板池的 1/3。脾肿大时对血小板的扣押更增加。巨脾可扣押90%的循环血小板,引起中毒性血小板减少(血小板数5~10万mm3)。脾功能亢进者的血小板生存时间并不缩短,一般无严重出血倾向。

稀释性血小板减少

发生在大量输注全血或血浆后,并可持续数天。若同时存在血小板功能不良或骨髓造血功能受抑制,或急性出血,则需要输注血小板。稀释性血小板减少一般是短期的。

血小板增多症

血小板数>40万/mm3血小板增多。病因有生理性(急性应激、体力活动、妊娠),反应性继发于出血、贫血、外伤感染(肿瘤、脾切除术后等),或原发于骨髓的疾病(原发性血小板增多症或其他骨髓增生性疾病等)。

应激或运动后的短暂的血小板增多表示在肾上腺素影响下血小板从脾的动员增加。继发性或反应性血小板增多是机体对出血、溶血、感染(如结核)、肿瘤的反应,引起生成增加。脾切除术后可引起持续几周的继发性血小板增多,一般反应性血小板增多症血小板数虽可达100万/mm3但并不引起出血或血栓并发症,治疗基础疾病可使血小板数恢复正常。

原发性血小板增多症

属骨髓增生性疾病。骨髓中巨核细胞增多,血小板生成增多并且不受正常的调节机制控制(见原发性血小板增多症)。

血小板功能缺陷性疾病

一类因血小板的粘附、聚集、释放、促凝等功能缺陷而引起的出血性疾病。较多见。某些先天性血小板功能异常因临床出血症轻微而不被人们重视。但若轻微的功能缺陷伴有另一些止血缺陷时(如血小板减少、口服抗凝治疗)即具有临床重要性。获得性缺陷较多见,常伴有药物摄入(如阿司匹林)或基础血液疾病。其临床特征为紫癜、瘀点粘膜出血鼻衄月经过多消化道出血),但血小板计数正常,出血时间延长血块收缩不佳、束臂试验阳性血小板疾病的出血特点属血管、血小板型。

根据缺陷的性质不同,血小板功能试验(粘附、聚集、释放、促凝活性)的异常可将先天性血小板功能缺陷性疾病分为:①血小板粘附功能缺陷,如巨血小板综合征(贝尔钠-苏利耶二氏综合征,即GPIb缺乏)、血管性假血友病(VWD,即缺乏血浆因子VWF)。②血小板相互作用缺陷(又名一级聚集缺陷),如血小板无力症(格兰茨曼氏血小板功能不全,即缺乏GPⅡb/Ⅲa)、无纤维蛋白原血症。③血小板释放功能缺陷(又名二级聚集缺陷),如贮存池病(致密体或α 颗粒缺乏)、血小板环氧化酶缺乏、核甙酸代谢缺陷。④血小板促凝功能缺陷(血小板病,又名PF-3缺乏症)。

先天性血小板功能缺陷

先天性血小板功能缺陷性疾病尚无根治办法,应禁用可损害血小板功能的药物(如阿司匹林、消炎痛、潘生丁等),必要时输注新鲜血或浓缩血小板。

巨血小板综合征(贝尔纳-苏利耶二氏综合征)

由J.贝尔纳和 J.-P.苏利耶 1984年首先报道, 是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病,患者常在出生后数天即有出血症,或成年女性月经过多,少数人可有血尿关节出血、颅内出血实验室检查为出血时间延长、血小板数正常或减少,伴有巨大血小板直径可达 8μm(正常<2μm),血小板粘附不良,对瑞丝托霉素不发生聚集反应,用单克隆抗体的研究已发现本病是由于血小板膜上缺乏糖蛋白(GP)。血小板膜GPIb是血管性假血友病因子(VWF)的受体(又名连接点)。该因子是血小板粘附于内皮结缔组织所必需的,因此本病患者血小板粘附不良并对瑞丝托霉素不发生聚集反应,但患者血浆的VWF水平正常。患者是先天性血小板膜GPIb缺乏,即膜上缺乏VWF受体,因此本病无法根治,严重出血时输鲜血、血小板,有助于止血。出血症状常随年龄增长而改善。预后一般良好,少数病人可因严重出血而致死。

血管性假血友病(冯.维勒布兰德氏病,VWD)

一种较常见的先天性血小板功能缺陷性出血性疾病,常染色体显性遗传,两性均可发病(见血管性假血友病)。

血小板无力症(格兰茨曼氏血小板功能不全)

常染色体隐性遗传性疾病,较多见,多在儿童期即发病,年轻女性患者常伴严重月经过多、出血倾向。患者血小板数及形态正常,血片中血小板不聚集,出血时间明显延长,血块收缩不良、ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原花生四烯酸均不能诱发血小板聚集,但血小板对瑞丝托霉素的聚集反应正常。血小板功能异常是由于膜上缺乏糖蛋白(GP)Ⅱb和Ⅲa,这两种糖蛋白是纤维蛋白原受体(结合点)。活化的血小板必需有纤维蛋白原结合到血小板膜上,引起血小板聚集,才能形成初期止血栓。聚丙烯凝胶电泳法可显示 GPⅡb/Ⅲa的缺乏,也可用抗GPⅡb/Ⅲa 单克隆抗体加以鉴定。治疗以输血、血小板悬液为主。

储存池病

分三种:① α颗粒缺乏(α-SPD);② 致密体缺乏(δ-SPD);③二者均有缺陷 (αδ-SPD)。α-颗粒缺乏(灰色血小板综合征),表现为血小板聚集和释放功能受损。患者出血时间延长、聚集试验中度受损、血小板中β-血小板球蛋白(β-TG)、纤维蛋白原、Ⅷ:VWF、PF4、血小板促平滑肌增殖因子 (PCGE)均减少。致密体缺乏,患者的血小板中缺乏致密体颗粒,但 α颗粒正常,因此与致密颗粒相结合的非代谢性ADP和ATP减少,且ADP的减少度明显高于ATP,因此患者血小板的总ADP和可释放的ATP减少,且ATP/ADP总比值明显增高(正常情况下,血小板中的ADP多于ATP,一部分ADP和ATP参与核苷酸代谢,另一部分储存在血小板颗粒中。代谢池的ATP/ADP比率为10:1,储存池(致密颗粒中)ATP/ADP比率为2:3,但ATP/ADP总比值不超过2.5。患者出血时间延长、血小板对胶原无聚集反应, ADP或肾上腺素只引起初级聚集波而缺乏二级聚集波(伴有释放反应),致密体的内容物如ADP、5-羟色胺Ca2+焦磷酸盐均减少。δ-SPD尚可伴发于下列疾病,如赫尔曼斯基-普德拉克二氏综合征,谢迪亚克-东二氏综合征,维斯科特-奥尔德里奇二氏综合征和血小板减少伴桡骨缺损综合征等。赫尔曼斯基-普德拉克二氏综合征患者伴有白化病及蜡样色素在巨噬细胞中沉积,呈常染色体隐性遗传。杂合子可无临床表现,但血小板5-羟色胺含量减低。

血小板环氧化酶缺乏

又名“阿司匹林样”缺陷。患者血小板聚集缺陷,类似于储存池病,但血小板的ATP和 ADP含量正常。其血小板释放功能缺陷是因为花生四烯酸的代谢通路障碍,血小板不能合成血栓素A2(TxA2)。与储存池病的鉴别在于本病患者的血小板与花生四烯酸温育后不引起血小板聚集、无TxA2或丙二醛产生,血小板内 ADP、5-羟色胺含量正常。临床只引起轻至中度的止血缺陷,因为血小板聚集和释放尚有除花生四烯酸以外的途径。

血小板促凝活性缺陷

又名血小板病或血小板第3因子(PF3)缺乏症。正常的血小板具有促凝活性,通过血小板的活化、提供膜磷脂作为活化的凝血因子 V(Va)和X(Xa)的连接点。结合到血小板膜上的 Va和Xa迅速催化凝血酶原转化成凝血酶,并从而使纤维蛋白迅速形成。纤维蛋白起加固血小板止血栓的作用。血小板表面的受体和活化的凝血因子的相互反应过去名为血小板第 3因子活性。有先天性、家族性缺陷的报道。呈常染色体隐性遗传,发病年龄迟早不一,出血症状较轻,皮肤瘀斑、月经过多、术后出血不止等表现。实验室检查血小板计数正常、出血时间正常、血小板粘附、聚集、释放功能正常。但凝血酶原消耗不佳,PF3有效性减低,用患者血小板进行比格斯氏凝血活酶生成试验结果异常,代表先天性因子Va受体〔即作为蛋白辅因子的因子 V和磷脂表面结合、组成酶基质(因子 X或凝血酶原)的受体〕缺乏,加速基质蛋白水解的功能受阻。本病须与继发者相鉴别,继发者可发生于白血病、血小板增多症、尿毒症、慢性肝炎。治疗可用输血小板、凝血酶原复合物等。

获得性血小板功能缺陷

较先天性多见,与疾病、药物有关。血小板粘附缺陷,获得性见于结缔组织病(维生素C缺乏症原发性淀粉样变性),获得性血管性假血友病、尿毒症、药物反应等。获得性 VWD常继发于自体免疫或淋巴增殖性疾病,是由于机体对 VWF产生抗体而使有生理功能的 VWF或其复合物的清除加速。与先天性VWD不同处为输血浆后Ⅷ:C活性不能升高。尿毒症患者血浆中胍琥珀酸、酚和酚酸抑制PF3及抑制血小板对ADP、胶原的诱聚反应,患者出血时间(平板法)延长,部分患者血液透析后不能完全纠正。药物引起的血小板粘附缺陷有广泛的机制,常见于抗栓治疗的药物。

血小板相互反应的缺陷

许多疾病可伴有血小板一级聚集缺陷,见于DIC、溶血栓治疗、肝病、异常蛋白血症及药物等。DIC、溶栓治疗、肝病中的纤维蛋白(原)裂解产物可抑制血小板聚集,患者常伴其他止血机制缺陷。因此血小板功能检查常与临床出血症状不相平行。右旋糖酐治疗可使出血时间延长、血小板粘附、聚集不良、促凝活性降低,机制尚不明,可能与正常血小板聚集所需的血浆成分改变有关。此外,青霉素G、羧苄青霉素、先锋霉素,在使用较大剂量时可致血小板功能异常。原有血小板减少的患者常可因此引起大便潜血阳性。

血小板释放缺陷

许多疾病或药物可使血小板不能释出活性介质或颗粒内容物耗竭均属获得性血小板释放缺陷,ADP诱发的聚集反应第一波正常,但缺乏第二波(二级聚集缺陷)。

①获得性储存池病,见于人工心肺、自体免疫性疾病、白血病、骨髓增生性疾病。人工心肺患者在体外循环结束时α 颗粒耗竭、并有致密体释放缺陷,其出血时间延长与血小板α 颗粒的释放相平行,输血小板得以纠正。系统性红斑狼疮或自体免疫性溶血性贫血者常伴有致密体缺陷。由于抗原抗体复合物作于循环血小板,引起致密体释放、耗竭。骨髓增生性疾病(真性红细胞增多症慢性粒细胞白血病骨髓纤维化、原发性血小板增多症),除慢粒外常由于体内高凝、致密体耗竭、分泌缺陷而导致出血。体外试验显示肾上腺素诱发的聚集缺陷。②获得性环氧化酶功能缺陷,见于服阿司匹林或长期饮酒者。长期饮酒可抑制血小板前列腺素环氧化物的形成而发生血小板功能不良、出血时间延长、次级聚集缺陷、 PF3活性降低、血小板寿命缩短但血小板计数正常。单剂摄入 200mg阿司匹林可使90%血小板的环氧化酶发生不可逆的乙酰化,影响血栓素A2(TxA2)合成而出血时间延长。

治疗

血小板功能缺陷的治疗主要依靠正确诊断和去除诱因。后天获得性患者带有全身性疾病(尿毒症、多发性骨髓瘤)需停用可引起血小板功能缺陷的药物。皮质激素或免疫抑制剂适用于治疗有免疫机制参与的血小板功能异常。如果外来的因子作为抑制剂影响血小板功能,如血浆蛋白异常,在输注血小板无效时可采用血浆置换法。先天性血小板内在缺陷者,有严重出血时可输注血小板制剂,但应慎重地使用,因为多次输注后的同种免疫作用将使输入的血小板生存时间缩短而疗效减低。VWD是缺乏血浆因子,可替代性地输注冷沉淀物

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