高泌乳素血症

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高泌乳素血症(Hyperpro-lactinemia,HPRL),系指由内外环境因素引起的,以PRL升高(≥25ng/ml)、闭经、溢乳、无排卵不孕为特征的综合征。近20几年来,关于PRL的生理生化研究取得巨大的进展,而PRL放免测定、颅脑CT和MRI诊断技术的进步,提高了HPRL的诊断水平,其发生率也有增高趋势。同时抗催乳素药物溴隐亭(Bromocriptine,Parlodel)的问世和经蝶显微手术的开展使HPRL的诊治出现了新局面。  

目录

诊断

一、病史

重点了解月经史、婚育史、闭经和溢乳出现的始因、诱因、全身疾病及引起HPRL相关药物治疗史。

二、查体

全身查体。注意有无肢端肥大、粘液性水肿等症象。妇科检查了解性器和性征有无萎缩和器质性病变。乳房检查注意大小、形态、有无肿块、炎症溢乳(双手轻挤压乳房)。溢出物性状和数量。

三、内分泌功能检查

(一)垂体功能:FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。PRL升高≥25ng/ml。一般认为<100ng/ml多为功能性。≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤肿瘤越大PRL越高。如肿瘤直径d≤5mm,PRL为171±38ng/ml;d=5~10mm 206±29ng/ml;≥10mm485±158ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高。

需指出:目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL(MW25000),而不能测定大/大大分子(MW5~100000)PRL,故某些临床症状明显而PRL正常者,不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occult hyperprolactinemia),即大/大大分子高催乳素血症

(二)卵巢功能检查:E2、P降低、T升高。

(三)甲状腺功能检查:HPRL合并甲低时TSH升高、T3、T4、PBI降低。

(四)肾上腺功能检查:HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时,T、△4dione、DHT、DHEA、17KS升高、血浆皮质醇升高。

(五)胰腺功能检查:HPRL合并糖尿病肢端肥大症时,应测定胰岛素血糖胰高血糖素糖耐量试验。

四、泌乳素功能试验

(一)泌乳素兴奋试验

1.促甲状腺素释放激素试验(TRHtest):正常妇女1次静注TRH100~400μg,15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍、TSH升高2倍。垂体肿瘤时不升高。

2.氯丙嗪试验(Chlorpromazine test):氯丙嗪经受体机转,阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女肌注25~50mg后60~90分钟血PRL较注药前升高1~2倍,持续3小时。垂体肿瘤时不升高。

3.灭吐灵试验(Metoclopramide test):该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放。正常妇女静注10mg后30~60分钟,PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。

(二)泌乳素抑制试验

1.左旋多巴试验(L-Dopa test):该药为多巴胺前体物,经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌。正常妇女口服500mg后2~3小时PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。

2.溴隐亭试验(Bromocriptine test):该药为多巴胺受体激动剂、强力抑制PRL合成和释放。正常妇女口服2.5~5.0mm后2~4小时PRL降低≥50%,持续20~30小时。功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显,而GH、ACTH下降幅度低于前两者。  

治疗措施

一、中医认为本症病因病机较为复杂,但原则上可分为虚实两类,虚者为肝肾亏损,精血不足,血海空虚,无血可下则闭经;气血虚弱,肾气不固则乳汁自溢。实为肝郁气滞,血淤痰阻,脉道不通,经血不得不下行;或肝经郁热,疏泄失常而迫乳汁外溢。由于禀赋不足,肾气未盛,精气未充,肝血虚少,冲任失于充养,无以化为经血;或房劳、久病,以致肾精亏耗,肝血亦虚,精血匮乏,源断其流,冲任亏损,胞宫无血可下,而成闭经。如《医学正传》云:“月经全借肾水施化,肾水既乏,则经水日以干涸”。或肾阳素虚,阳气不达,阳虚生寒,虚寒滞血;或肾阳虚不能温运脾固,摄纳无权,可见乳汁随化随出而自溢。若脾胃素弱,或饮食劳倦,服药不当,或忧思过度,损伤心脾,营血不足;或大病久病、堕胎小产等数脱于血,或哺乳过长过久而伤气耗血,以致冲任大虚血海空乏,无血可下而成闭经。如《兰室密藏》云:“妇人脾久需,或形赢气血具衰,而致经水断绝不行。”若七情内伤,肝气郁结不达,气滞血淤,冲任淤阻,胞脉壅塞,经水阻塞不行,故致闭经;或郁怒伤肝,肝火亢盛,疏泄太过,迫乳外溢。《胎产心法》云:“肝经怒火上冲,乳胀而溢。”另有肥胖之人,多痰多湿,痰湿壅阻经隧;或脾阳失运,湿聚成痰,脂膏痰湿阻滞冲任,胞脉闭而经不行。《女科切要》说:“肥白之人,闭经而不通者,必是湿痰与脂膜壅塞之故也。”综上所述,本病的发生涉及肝、脾、肾虚损,以致精、气、血亏乏,或因气

、血、痰阻滞不通而致。

三、对因和原发病治疗

如祛除不良精神刺激,停用致HPRL药物,积极治疗原发性疾病如垂体肿瘤、甲状腺功能低下、柯兴症等。 抗泌乳素-溴隐亭疗法

溴隐亭是一种半合成麦角碱衍生物,为多巴胺受体激动剂、可经受体机转,促进PRL-IH合成和分泌,抑制PRL合成和释放,并直接作用于垂体肿瘤和PRL细胞遏制肿瘤生长和阻抑PRL、GH、TSH和ACTH分泌。

溴隐亭疗法适用于各种类型HPRL,也是垂体腺瘤(微/巨腺瘤)首选疗法,尤以年轻不孕期盼生育者为然。剂量2.5~7.5mg/d,口服。其他抗泌乳素药物包括:左旋多巴(LevoDopa)、八氢苯并喹啉(CV205-502)、维生素B6等。详见内分泌治疗章抗泌乳素节。

四、促排卵治疗

适用于HPRL、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主,配伍其他促排卵药物的综合疗法:①溴隐亭-CC-hCG;②溴隐亭-hMG-hCG;③GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗泌乳素,缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。

五、手术疗法

适合于巨腺瘤出现压迫症状者,以及肿瘤抗药、溴隐亭治疗无效和嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。

现行的经蝶显微手术(trans-sphenoidal microsurgery)、安全、方便、易行,疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是:垂体肿瘤无明显包膜、边界不清者,手术不易彻底或损伤,致成脑脊液鼻腔瘘,继发垂体功能减退。

六、放射治疗

适用于HP系统非功能性肿瘤,以及药物和手术治疗无效者。照射方法包括:深部X线、60Co、α粒子和质子射线同位素90钇、198金垂体植入等。  

病因学

正常PRL脉冲性释放及其昼夜节律乳腺发育、泌乳和卵巢功能起重要调节作用。PRL分泌受下丘脑PRL-RH和PRL-IH双重调节,而在正常排卵月经周期中PRL始终处于CNS下丘脑多巴胺能神经介质和PRL-IH张力性抑制性调节下,一旦这种调节失衡即引起的HPPL。HPRL可为生理性和病理性因素所引起。

一、生理性高催乳素血症

(一)夜间和睡眠(2~6Am)。

(二)晚卵期和黄体期。

(三)妊娠期:较非孕期升高≥10倍。

(四)哺乳期:受按摩乳头吸吮引起急性、短期或持续性分泌增多。

(五)产褥期:3~4周。

(六)低血糖

(七)运动和应激刺激。

(八)性交:在性高潮时明显升高。

(九)胎儿新生儿(≥28孕周~产后2~3周)。

二、病理性高催乳素血症

(一)下丘脑-垂体病

1.肿瘤:

非功能性——颅咽管瘤肉瘤样病(sarcoid)神经胶质细胞瘤。

功能性——PRL 腺瘤46%;GH腺瘤22~31%。PRL-GH腺瘤5~7%;ACTH腺瘤&Nelson's syndrome4~15%。多功能腺瘤10%;未分化瘤19~27%。

2.炎症:颅底脑膜炎结核梅毒放线菌病

3.破坏:损伤、手术、动一静脉畸形肉芽肿病(Hand-Schüller-Christian's syndrome)。

4.空泡蝶鞍综合征。

5.垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。

6.精神创伤和应激。

7.帕金森病

(二)原发性和/或继发性甲状腺功能减退症。

1.假性甲状旁腺功能减退(Pseudo-parathyroidism)。

2.桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)。

(三)异位PRL分泌综合征:未分化支气管肺癌、肾上腺胚胎癌。

(四)肾上腺及肾病阿狄森氏病、慢性肾功衰竭

(五)多囊卵巢综合征

(六)肝硬化

(七)妇产科手术:人工流产引产死胎子宫切除术输卵管结扎术卵巢切除术

(八)局部刺激:乳头炎皲裂、胸壁外伤带状疱疹、结核、手术。

(九)医源-药物性因素:

1.胰岛素低血糖。

2.性激素(雌-孕激素避孕药)。

3.合成TSH-RH。

4.麻醉药吗啡美沙酮蛋氨酸脑啡肽

5.多巴胺受体阻断剂:Phenothiazones、Haloperidol、Metoclprimide、Domperidone、Pimozide、Sulpiride。

6.多巴胺重吸收阻断剂:Nomifensine。

7.CNS多巴胺降解剂:Reserpine、amethyl-Dopa。

8.多巴胺转化抑制剂:阿

9.单胺氧化酶抑制剂

10.二苯氮类衍生物:二苯恶唑氮类、氨甲酰氮、因忽顿、丙咪嗪(Imipramine)、阿密替林(Amitriptyline)、苯妥因(phenytoin)安定和氯硝基安定(Clonazepam)。

11.组胺和组胺H1、H2、受体拮抗剂:5羟色胺、Amphetamines、Hallucinogens、H1受体拮抗剂(氯苯甲嗪meclizine、吡苄明、Pyribenzamine)、H2受体拮抗剂(甲氰咪呱Cimitidine)。

(十)特发性。  

病理改变

一、肿瘤型高泌乳素血症

二、产后型高泌乳素血症

三、特发型高泌乳素血症

四、医源性高泌乳素血症  

临床表现

临床表现 一月经失调

原发性闭经4%继发性闭经89%月经稀少过少7%功血黄体功能不健23~77%

二溢乳

典型HPRL表现为闭经-溢乳综合征在非肿瘤型中为20.84%肿瘤型中70.58%单纯溢乳63~83.55%溢乳为显性或挤压乳房时出现为水样为浆液或为乳汁乳房多正常或伴小叶增生或巨乳(macromastia)

三不孕

70.71%原发性抑或继发性系无排卵黄体不健或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)所引起

诊断

一病史

重点了解月经史婚育史闭经和溢乳出现的始因诱因全身疾病及引起HPRL相关药物治疗史

二查体

全身查体注意有无肢端肥大粘液性水肿等症象妇科检查了解性器和性征有无萎缩和器质性病变乳房检查注意大小形态有无肿块炎症溢乳(双手轻挤压乳房)溢出物性状和数量

三内分泌功能检查

(一)垂体功能:FSHLH降低LH/FSH比值升高PRL升高≥25ng/ml一般认为<100ng/ml多为功能性≥100mg/ml应注意排除PRL腺瘤肿瘤越大PRL越高如肿瘤直径d≤5mmPRL为171±38ng/ml;d=5~10mm 206±29ng/ml;≥10mm485±158ng/ml巨大腺瘤出血坏死时PRL可不升高

需指出:目前临床所用PRL放射药箱仅测定小分子PRL(MW25000)而不能测定大/大大分子(MW5~100000)PRL故某些临床症状明显而PRL正常者不能排除所谓隐匿型高泌乳素血症(occult hyperprolactinemia)即大/大大分子高催乳素血症

(二)卵巢功能检查:E2P降低T升高

(三)甲状腺功能检查:HPRL合并甲低时TSH升高T3T4PBI降低

(四)肾上腺功能检查:HPEL合并柯兴氏症和男性化症候时T△4dioneDHTDHEA17KS升高血浆皮质醇升高

(五)胰腺功能检查:HPRL合并糖尿病肢端肥大症时应测定胰岛素血糖胰高血糖素和糖耐量试验

四泌乳素功能试验

(一)泌乳素兴奋试验

1促甲状腺素释放激素试验(TRHtest):正常妇女1次静注TRH100~400μg15~30分钟PRL较注药前升高5~10倍TSH升高2倍垂体肿瘤时不升高

2氯丙嗪试验(Chlorpromazine test):氯丙嗪经受体机转阻抑去甲肾上腺素吸收和转化多巴胺功能促进PRL分泌正常妇女肌注25~50mg后60~90分钟血PRL较注药前升高1~2倍持续3小时垂体肿瘤时不升高

3灭吐灵试验(Metoclopramide test):该药物为多巴胺受体拮抗剂促进PRL合成和释放正常妇女静注10mg后30~60分钟PRL较注药前升高3倍以上垂体肿瘤时不升高

(二)泌乳素抑制试验

1左旋多巴试验(L-Dopa test):该药为多巴胺前体物经脱羟酶作用生成DA而抑制PRL分泌正常妇女口服500mg后2~3小时PRL明显降低垂体肿瘤时不降低

2溴隐亭试验(Bromocriptine test):该药为多巴胺受体激动剂强力抑制PRL合成和释放正常妇女口服2.5~5.0mm后2~4小时PRL降低≥50%持续20~30小时功能性HPRL和PRL腺瘤时下降明显而GHACTH下降幅度低于前两者

并发症

(一)低雌激素反应:见于长期闭经者,如潮红、心悸自汗阴道干涩、性交痛、性欲减退等。

(二)视力和视野变化:见于垂体肿瘤累及视神经交叉时,可出现视力减退头痛、晕眩、偏盲失明,以及颅神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害。眼底水肿渗出

(三)高雄激素反应:中度肥胖、脂溢、痤疮多毛。

(四)肢端肥大症:见于PRL-GH腺瘤时,GH升高。

(五)粘液性水肿:见于合并甲低时。

(六)糖尿病和糖耐量试验异常。  

辅助检查

(一)蝶鞍断层:正常妇女蝶鞍前后径<17mm,深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3。若出现如下景象应作CT:①风船状扩大(ballooning);②双鞍底或重缘(double floors);③鞍内高/低密度区或不均质;④平皿变形(saucer、like pattern);⑤鞍上钙化灶(hyperostosis);⑥前后床突骨质疏松或鞍内空泡样变;⑦骨质破坏(erosion)。

(二)电子计算机断层(CT)和核磁共振(MRI):颅内病灶精确定位和放射测量。

(三)造影检查:包括:海棉窦造影(intercavernous sinus venography)、气脑造影(pneumoencephalography)和脑血管造影(vasoencephalography)。

眼科检查 包括视力、视野、眼压、眼底检查,以确定有无颅内肿瘤压迫症象。

预防常识:

对于育龄妇女,尤其是20-40岁者,如是出现了月经不调-泌乳-不育或月经不调-泌乳-头痛等三联征时,应尽检查血中PRL水平以明确诊断并做相关的检查瞭解原发病,予标本同治。

高泌乳素血症引起不孕不育

因男性原因致配偶不孕者宜称男性不育症(而不应称男性不孕症)。在女性则有不孕与不育之分:不孕(Sterility)指没有受孕的能力,即育龄夫妇长期同居,性生活正常,未避孕而未能怀孕;是由于精子或(和)卵子的异常,或生殖道的障碍,不能使精子与卵子相遇、结合而着床。不育(Infertility)指实际上或临床上未能生育,即虽有过妊娠,但均以流产早产、死胎或死产而告终,从未获得过活婴;精子与卵子虽已结合,在子宫内膜着床后,胚胎或胎儿成长障碍或娩出障碍等而不能获得活婴。有些专题研究指出:受精卵在着床前约15%已死去。

高泌乳素血症药膳偏方:

高泌乳素血症,是指机体泌乳素产生或转运受阻,使血中泌乳素增高,进而影响生殖功能的疾病。临床主要症状为月经稀发,闭经,溢乳,不孕。中医学属“闭经”、“乳泣”、“月经过少”、“不孕”等范畴。

桃仁墨鱼汤

墨鱼1尾去内脏,与桃仁6克加水400毫升同煮至鱼熟。食鱼喝汤,1次/日。 功能活血化瘀。主治血瘀型高泌乳素血症;症见月经失调,或月经提前,或月经过多,或崩漏不止,或闭经,不孕,溢乳,胸胁胀痛,烦躁易怒,经前乳房或下腹疼痛拒按,腰酸痛,经血色暗红、多血块

益母草乌豆煎

益母草30克、乌豆60克入水500毫升同煎取汁,调红糖、黄酒。服2次/日。 功能行气活血。主治气滞血瘀型高泌乳素血症;症见月经失调,或月经提前,或月经过多,或崩漏不止,或闭经,不孕,溢乳,胸胁胀痛,烦躁易怒,经前乳房或下腹疼痛拒按,腰酸痛,经血色暗红、多血块。

鹿角胶

粳米100克加水600毫升煮粥,半熟时入鹿角胶10克、生姜3片同煮稀粥食。1次/日。 功能补益肾精。主治肾虚精亏型高泌乳素血症;症见月经过少或稀发,或闭经,或不孕,腰酸耳鸣头晕健忘畏寒肢冷。

黑豆苏木

黑豆100克、苏木10克同加水适量炖至黑豆熟透,去苏木入红糖适量溶化。分2次/日,食豆饮汤。 功能补肾活血。主治肾虚血瘀型高泌乳素血症;症见月经失调,或月经提前,或月经过多,或崩漏不止,或闭经,不孕溢乳,烦躁易怒,经前乳房或下腹疼痛拒按,腰膝酸痛,耳鸣头晕,经血色暗红、多血块。

鳖甲滋肾汤

鳖鱼1只(300克以上)入沸水锅烫死,取出后去头、爪、鳖甲、内脏,切小块。鳖块再入锅,入枸杞子30克、熟地15克,加水600毫升,文少炖熟透。服1次/日。 功能补肝肾滋阴。主治肝肾阴虚型高泌乳素血症;症见月经过多,或阴道出血不止,腰膝酸痛,烦躁易怒,失眠多梦,溢乳质稠,或有午后潮热手足心热

山楂麦芽

生山楂50克,炒麦芽30克;或单味炒麦芽60克。诸味煎水代茶饮,1剂/日。 功能回乳。主治各种溢乳症,包括高泌乳素血症、产后回乳、人流后回乳等。

乌鸡

雄乌鸡500克切块,与陈皮高良姜各3克,胡椒6克,苹果2个同入锅,加葱、醋、酱各适量,加水没过鸡面炖熟。连汤服食,1~2次/日。 功能补益气血。主治气血虚弱型高泌乳素血症;症见月经量少或闲经,或不孕,溢乳清稀色淡,面色不华,言语无力,疲倦少动。

月季花

干燥月季花10朵烧灰存性,黄酒适量送服。 功能行气活血。主治气滞血瘀型高泌乳素血症;症见月经失调,或月经提前,或月经过多,或崩漏不止,或闭经,不孕,溢乳,胸胁胀痛,烦躁易怒,经前乳房或下腹疼痛拒按,腰酸痛,经血色暗红、多血块。

归芪瘦肉汤

猪肉片250克,当归12克,黄芪30克,同入锅,加清水适量,武火煮沸后改文火煲2小时,调味食。 功能补气健脾养血调经。主治血虚气弱型高泌乳素血症;症见面色苍白,眩晕心悸,月经不调,经色淡红而量少,渐至闭经,体倦气短,饮食减少。

当归黄精牛肉

鲜嫩牛肉块250克、当归12克、黄精30克、陈皮3克同入锅,加清水适量,武火煮沸后改文火煲2~3小时,调味食。 功能补血养肝,健脾益气。主治气血虚弱型高泌乳素血症;症见月经量少或闭经,或不孕,溢乳清稀色淡,言语无力,疲倦少动,面色萎黄神疲乏力,心悸眩晕。

红花山楂酒

红花15克、山楂30克同入白酒250毫升浸泡1周。饮15~30毫升/次,2次/日。根据酒量大小,以不醉为度,经前连用3个月。 功能活血化瘀。主治血瘀型高泌乳素血症;症见月经失调,或月经提前,或月经过多,或崩漏不止,或闭经,不孕,溢乳,烦躁易怒,经前乳房或下腹疼痛拒按,腰膝酸痛,月鸣头晕,经血色暗红、多血块。

苡米山楂粥

薏苡仁30克,扁豆、山楂(去核)15克,加水400毫升同煮粥,加红糖适量调服。1次/日。 功能健脾化痰。主治痰湿阻滞型高泌乳素血症;症见月经稀发或闭经,或不孕,溢乳,体形肥胖,晨起痰多,恶心欲呕食欲不振,脘腹胀闷,口腻,口不干或口干不欲饮。

参枣当归牛肉汤

鲜嫩牛肉块250克、当归20克、党参30克、红枣6个(去核)同入锅,清水适量,武火煮沸后改文火煲1~2小时,调味食。 功能补血调经,补气健脾。主治气血虚弱型高泌巩素血症;症见月经不调,经行量少,小腹疼痛,或经闭不行体倦乏力,食欲减少,头晕眼花,心悸失眠。亦可用治血虚头晕眼花,心悸等。

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