胰岛素瘤

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胰岛素瘤(lusulinoma)为胰岛B细胞肿瘤,亦称内源性高胰岛素血症,占胰岛细胞肿瘤的70~75%。大多数为良性,恶性者占10~16%。Nicholis于1902年首先在尸检中发现胰岛素瘤。临床表现胰岛素过多导致低血糖综合征。胰岛素是唯一能降低血糖的激素,胰岛素瘤的患者其体内胰岛素分泌增多,导致低血糖,出现症状;胰岛素瘤是自发性空腹低血糖最常见的原因,1920年Roscose Graham首先用切除胰岛素瘤治疗“自发性低血糖”获得成功。手术切除胰岛素瘤是最有效的治疗方法。

目录

流行病学

本病的确切发病率不很清楚,国外一些作者报道,其发病率占1/800~1/1000,Mayo医院的材料为1/234;中国文献报道已超过500例。胰岛素瘤可发生于任何年龄,但多见于青、中年,约74.6%的病人发生于20~59岁。男性多于女性,男女之比为1.4~2.1。 

病理改变

胰岛素瘤多数为单发,约占91.4%,少数为多发性。瘤体一般较小,直径在1~2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%,体部35%,尾部占36%,异位胰岛素瘤的发生率不足1%。

肉眼观察胰岛素瘤表面光滑,呈圆形或椭圆形,偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色,边界清楚,质略硬。肿瘤细胞含胰岛素,大约每克瘤组织含10~30IU,多者达100IU(正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU)。镜下观察:瘤细胞呈多角形,细胞界限模糊,胞浆稀疏较透亮;细胞核圆形或椭圆形,大小一致,染色质均匀细致,核仁一般不易见到;瘤细胞成团排列,与毛细血管关系密切,呈小结节或岛状;瘤细胞亦可呈腺腔样排列,呈菊形团状,腺腔内有时可见红染分泌物,细胞多为柱状,核在基底部;瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性,单纯从细胞形态上有时难以确认,最可靠的指标是有无转移。

胰岛素瘤引起的临床症状与血中胰岛素的水平升高有关,但更重要的是胰岛素的分泌缺乏正常的生理反馈调节,而不单纯是胰岛素分泌过多。在生理条件下,正常的血糖浓度是由胰岛素和胰高血糖素调节维持的。血糖浓度下降时,胰高血糖素分泌增加,胰岛素的分泌则受到抑制,当血糖降至1.94mmol/L,胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人,这种正常的生理反馈机制全部丧失,瘤细胞仍持续地分泌胰岛素,因而发生低血糖。人体脑细胞的代谢活动几乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供给热量,故当血糖下降时,就首先影响脑细胞代谢,而出现中枢神经系统症状,如嗜睡神志恍惚,甚至昏迷等。  

病理生理

本病约83%为良性肿瘤,约7%为β-细胞增生恶性肿瘤不到10%,且常有肝及附近淋巴结转移。肿瘤中约83%为单发性腺瘤,13%为多发性者,有4%见于Ⅰ型多发性内分泌腺瘤(MEN-Ⅰ)。肿瘤绝大多数生长在胰腺内,异位者罕见,胰腺头、体、尾的发病率基本相同,但胰头钩突部位不易发现。瘤体直径一般在0.5~5cm之间,但80%以上的肿瘤直径小于2cm,这给定位诊断造成很大困难。

肉眼观肿瘤的切面大都呈灰白色或粉红色,质地较正常组织为软,血供丰富。多数肿瘤的边界清楚但无明显包膜;部分肿瘤有包膜或假包膜。胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种,约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤,但有些是含有α-、δ-,PP和G细胞的混合性肿瘤,目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。光镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似,呈多角形、立方形或柱状,胞核呈圆或卵圆形,核分裂罕见。瘤细胞的组织学排列类型不一,有实体或弥漫结构的、呈腺泡或管样结构、小梁或脑回状结构的等。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器,胞浆中线粒体丰富,在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒,但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒,而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒,故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。

免疫组织化学填补了光镜和电镜的不足,它是迄今为止确诊和鉴别胰岛肿瘤的最好的技术。此法利用特异的抗胰岛素抗体,可使绝大多数的β-细胞瘤呈免疫阳性反应,是目前胰岛素瘤病理学诊断的主要依据。恶性胰岛素瘤单从形态上不易与良性者区分,虽然镜下有时可见细胞核分裂,但目前诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织浸润。β-细胞增生有弥漫性和结节性两种,有时可伴微小腺瘤,光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多。  

胰岛素瘤的典型临床表现

①阵发性发作的低血糖昏迷精神神经症状;

②发作时血糖低于2.78mmol/L;

③口服或静脉注射葡萄糖后,症状立即消失。这三项称为Whipple三联征或胰岛素瘤三联症。

低血糖症状多于清晨、空腹、劳累后或情绪紧张时发作,间隔时间为数日、数周或数月发作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的症状,有的表现为慢性的低血糖症状,如性格改变、记忆力减退、步态不稳、视物不清,有时出现狂躁幻觉、行为异常,以至被误诊为精神病

通常胰岛素瘤病人可呈现4组症状: 

  

辅助检查

化验室检查

1.空腹血糖测定

禁食15小时,空腹血糖在2.78mmol/L以下者,可确诊为胰岛素瘤。对一些轻症病人,禁食可延长至24~48小时以上,以诱时发作。本病病人多在禁食15~36小时内出现低血糖症状,如果禁食60~72小时仍不发作,可排除胰岛素瘤。

2.胰岛素测定

测定病人的空腹或发作时周围静脉血胰岛素水平,是确诊为胰岛素瘤的直接依据。正常人空腹周围血胰岛素水平为5~30μU/ml,平均低于24μU/ml。本病病人不仅胰岛素水平显著升高,即使在低血糖状态下胰岛素水平仍然高(可达100~200μU/ml),为本病最特异试验。

除了空腹测定外,还可在手术中经门静脉取血测定胰岛素,方法为:手术中在办理输葡萄糖液前用细针穿刺门静脉主干取血,测定血糖和胰岛素水平。如门静脉主干血的胰岛素大于100μU/ml时,应考虑有胰岛素瘤存在的可能,如胰岛素值大于200μU/ml,可诊断为胰岛素瘤。此法在诊断上的特异性优于周围静脉血所测定的结果;也可用于判断胰岛素瘤是否已切除完全。

3.空腹周围静脉血胰岛素浓度与葡萄糖浓度的比值(IRI/G)诊断法

病人禁食15~72小时,再检测周围静脉血胰岛素和葡萄糖水平,并计算胰岛素(IRI)和葡萄糖(G)比值。正常人IRI/G小于0.3;如大于0.3可诊断胰岛素瘤。本方法比单独测定胰岛素或血糖更为准确。

4.甲磺丁脲(D860)激发试验

甲磺丁脲可刺激胰岛释放胰岛素,产生持续3~5小时的低血糖。

(1)静脉法:早晨空腹抽血测血糖后,静脉注射甲磺丁脲(20~25mg/kg体重,溶于20ml生理盐水中),于注射后5、15、30、45、60分钟各测血糖1次,第2、3小时每半小时测血糖1次,观察血糖变化。正常人在用药后半小时血糖达最低值,1.5~2小时恢复正常。胰岛素瘤病人注药后5~15分钟出现明显低血糖,且2~3小时后低血糖仍不恢复。

(2)口服法:口服甲磺丁脲和碳酸氢钠各2g,然后每半小时测血糖1次,连续5小时。正常人于服药后1~3小时内血糖达最低值;胰岛素瘤病人可早期出现血糖最低值,且持续3~5小时血糖不回升,血浆胰岛素含量增高。

进行甲磺丁脲试验时应注意以下几点:①对D860不敏感者可出现假阴性;②空腹血糖低于2.78mmol/L时不宜做此试验;③肝硬变病人可能引起低血糖昏迷

5.胰高血糖素试验

静脉注射胰高血糖素1mg,每30分钟测血糖和血浆胰岛素水平。30分钟内血糖迅速升高,而胰岛素浓度下降;注射后1~1.5小时血糖降至正常,2小时后出现低血糖,而胰岛素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L,胰岛素>100μU/ml,即可明确诊断。正常人无低血糖表现。本试验阳性率达80%,且较甲磺丁脲法安全,准确性更大。

6.胰岛素原与胰岛素比值测定

正常人胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%;而胰岛素瘤病人的比值增高;有恶性变时更加显著。

7.其他试验

L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助,并有助于排除其他低血糖的原因。

定位检查

1.无创性检查

(1)B超:由于B超检查具有简便、无创和费用低廉等优点,有一定的应用价值。Mayo医院报道一组胰岛素瘤病人,术前B超的定位诊断率为59%。而Michigan大学报道的阳性率仅为25%。因此,不能单纯依靠B超进行胰岛素瘤的术前定位诊断。

(2)电子计算机断层扫描(Computed Tomography,CT):在胰岛素瘤的定位诊断中,CT是最广泛应用的无创性检查方法,且增强扫描比平扫的敏感性更高,能更好地了解肿瘤与胰腺、胆总管之间的关系。但是各家报道的阳性率也有很大差异,Broughan、Dunnick报道CT对胰岛素瘤的定位诊断率大于60%,而Mayo医院的资料是35%,Vinik等报道仅为15%。

(3)核磁共振(Magnetic Resonance Imaging,MRI):随着核磁共振检查的逐步推广,也已开始用于胰岛细胞瘤的定位诊断。由于本项技术开展较晚。而胰岛素瘤又十分少见,故目前尚无大宗检查应用报道,一般认为其敏感性与CT相仿。

2.有创性检查

(1)选择性腹腔动脉造影:由于胰岛素瘤含有丰富的血供,通过高选择性腹腔动脉造影(脾动脉胃十二指肠动脉),能清楚地显示肿瘤的位置,尤其是结合运用数字减影(Digital Substraction Angiography,DSA)等新技术,可使准确定位率更高。多数作者报道腹腔动脉造影对于胰岛素瘤的定位诊断率达80%(Fraker和Norton84%,Fulton等88%),但也有的稍低一些,仅为52%。

(2)经皮肝穿刺门静脉系统置管分段取血(Percutaneous Transhepatic Portal Catheterization Sampling,PTPC)测胰岛素:本方法又称选择性门静脉系统分段取血(Selective Portal Venous Sampling,SPVS)其方法是经皮经肝穿刺肝内门静脉分支,并将导管插入至脾静脉,分段抽取胰腺引流血管的血,测量其胰岛素含量。将各段的测值作一曲线,激素峰值所在的区段就是肿瘤的位置所在。应用PTPC判断肿瘤部位具有很高的符合率,Vinik和Roche等报道其定位符合率分别为81%和95%,而Fraker和Norton的资料则达到100%。国内曾宪九等自1981年开始应用此法定位胰岛素瘤,检测的6例病人均获得成功。

(3)术中B超:本方法对于位于胰腺头部、位置深、体积小的肿瘤的诊断尤为适用。胰岛细胞瘤9islet cell tumor)容易与周围的胰腺实质相区别;也有助于识别肿瘤与周围大血管、胰腺管和胆总管之间的关系。Grant等对36例胰岛素瘤病人进行术中B超检查,定位诊断率为90%。

(4)选择性动脉注射美蓝(selective arterial methylene blue injection):由于胰岛细胞肿瘤能选择性地结合美蓝等生物染料,通过动脉或静脉注射美蓝,有助于寻找胰岛素瘤的所在部位。Fedorak等介绍在手术当天早上进行超选择性腹腔动脉插管,将一根5.0F号动脉造影管留置在胃十二指肠动脉或脾动脉。术中将2ml消毒美蓝快速注入导管,15秒钟内整个动脉供血范围内的组织全被染成蓝色,2分钟后,肿瘤以外的正常胰腺组织均已褪色,而肿瘤部位的染色可持续15分钟以上。Cordon报道从周围静脉滴注美蓝(5ml/kg体重),溶于1000ml糖盐水内,半小时注完,1小时后观察,正常胰腺组织染色浅蓝色,肿瘤则为深红蓝色。但国内少数单位进行类似检查,却未能取得类似结果。

诊断

胰岛素瘤根据典型的Whipple三联症诊断多无困难,即:

  1. 自发性周期性发作低血糖症状、昏迷及其精神神经症状,每天空腹或劳动后发作者;
  2. 发作时血糖低于2.78mmol/L;
  3. 口服或静脉注射葡萄糖后,症状可立即消失。

但是,有些病人的症状并不典型,可做血糖测定、胰岛素测定、甲磺丁脲(D860)激发试验、胰高血糖素实验、L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C-测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助,并有助于排除其他低血糖的原因。

由于胰岛素瘤瘤体较小,位置不恒定,可做B超、电子计算机断层扫描(CT)、核磁共振(MRI)、腹腔动脉造影、选择性门静脉系统分段取血(SPVS)、选择性动脉注射美蓝等定位诊断技术的检查,可正确判断肿瘤的位置。  

治疗措施

胰岛素瘤的诊断一经明确,均应及早手术治疗,切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷,可使脑组织,尤其是大脑造成不可逆的损害。

手术治疗

麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口上腹部弧形切口,青岛市立医院采用Mason切口,据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位,术中均应仔细全面地探查整个胰腺,了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此,应作Kocher切口,游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜,游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织,以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查,可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定:

(1)单纯肿瘤切除术:对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤,行单纯肿瘤切除即可。

(2)胰体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者,可行胰体、尾部切除术。

(3)胰头部的良性胰岛素瘤,可采用楔形切除法,但切缘应距肿瘤0.5~1cm。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管,应行胰腺空肠Roux-y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤,则应行胰十二指肠切除术

(4)对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者,可行盲目胰体尾部切除术,因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术,其方法为:由胰尾部开始分段切除,每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤,而血糖仍低,血胰岛素含量不降,就可能为多发性肿瘤,应继续切除部分胰腺组织,直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降,方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤,一般不主张行全胰切除术。

(5)如果病理检查证实为胰岛细胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺组织。

(6)手术中注射事项:①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别,这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移,若有转移即为恶性肿瘤。

(7)术后处理:①术后5天内每日测定血糖和尿糖,部分病人可出现术后高血糖,且有尿糖,可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制,少数病人需用胰岛素控制。一般可在15~20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现,可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症胰瘘、假性胰腺囊肿术后胰腺炎、膈下感染等。

非手术治疗

(1)对少数不能手术的病人,可长期服用氯苯甲嗪(Diazoxide),以抑制胰岛素的分泌。增加餐次、多吃糖类也可缓解低血糖症状。

(2)对于恶性肿瘤,或已有肝转移者,可采用二氧偶氮(Nitrogen Dioxide)或链脲霉素(Streptozotocin),该药对胰腺B细胞有选择性损害,对转移性胰岛细胞癌也有一定疗效。左旋门冬酰氨酶(L-asparaginase)、链黑霉素(Streptonigrin)对恶性胰岛素瘤也有作用

预防常识

对低血糖原因未明确者,尤其是糖尿病患者使用降糖药物(包括外源性胰岛素及口服降糖药)治疗,颇易发生低血糖反应。此时,即使减少降糖药物剂量或停用降糖药物,仍反复发作时,应疑及并发胰岛素瘤的可能性。必须尽早到医院就诊,在专科医师的指导下进行检查确诊。一经确诊,应及早手术治疗,以免久病后中枢神经系统发生不可逆性病变,如脑萎缩或严重功能损毁,或长期引起肥胖症。不适合手术者也应积极使用药物治疗。

参考

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