羊膜腔感染综合征

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羊膜腔感染综合征(intraamniotic infectious syndrome,IAIS)是指在妊娠期分娩期,病原微生物进入羊膜腔引起感染的总称,包括羊水胎膜(绒毛膜、羊膜和蜕膜)、胎盘甚至子宫感染。

目录

羊膜腔感染综合征的病因

(一)发病原因

1.胎膜破裂 传统产科学胎膜破裂是IAIS的原因,胎膜破裂时间越长,IAIS的发生率越高,胎膜破裂或早破只是IAIS的原因。近代产科学发现胎膜破裂和IAIS互为因果关系,而且IAIS可能是胎膜破裂的主要原因。由于各种原因引起的IAIS的存在,导致胎膜破坏、宫颈扩张和子宫收缩,进而胎膜破裂,羊膜腔与阴道相同,随时间延长感染复杂而严重。

2.产科医师操作所致医源性感染 包括以各种诊断和治疗为目的羊膜腔穿刺技术、胎儿外科宫内手术、羊膜镜和胎儿镜技术、围生期的阴道检查、肛查和阴道手术操作等。

3.孕产期生殖系统感染 主要指宫颈和阴道炎症,如常见的细菌性阴道病真菌性阴道炎和滴虫阴道炎等。宫颈或阴道内细菌,上行通过破裂或未破裂的羊膜,到达羊膜腔,在羊膜腔内进一步繁殖,引起严重感染。

4.绒毛膜羊膜炎 通常孕妇于妊娠前合并亚临床的慢性子宫内膜炎,孕期炎症累及胎盘和胎膜,进一步扩散到羊膜和羊膜腔。

(二)发病机制

IAIS的特点是细菌性炎症或病原微生物引起的炎症,其致病机制和对母儿的影响均来自细菌和细菌引起的炎症反应过程。

1.细菌和细菌产物 细菌本身的不断生长、分裂和扩散,细菌因各种原因死亡裂解,细菌本身和细菌的各种裂解和代谢产物如内毒素外毒素都能直接或间接对孕妇和胎儿造成各种损害。

2.炎症反应

(1)高热发热:发热是各种炎症的重要特征,IAIS的发热除对孕妇产生各种影响外,不要忘记发热对胎儿的影响。发热甚至高热会引起胎儿严重的水电解质紊乱或严重的中枢神经系统损害。

(2)血管反应:炎症的定义是活体组织的血管对各种刺激的反应,血管反应是各种炎症的中心,包括血管壁本身和血管内的血液成分发生的各种反应。胎盘部位的血管反应对于妊娠的影响至关重要,直接涉及到胎盘功能。胎盘部位的血管反应主要有充血水肿渗出出血血栓形成血栓和各种变性坏死组织的机化钙化、坏死、纤维化等。这些改变都能使胎盘的物质交换功能下降,造成胎儿窘迫

(3)免疫功能异常:细菌性炎症可以激发人体的免疫系统,包括非特异性细胞体液免疫,特异性细胞和体液免疫功能。免疫功能的适度增加主要为提高机体的抵抗力,但免疫机制的介导也是造成各种炎症损伤特别是胎盘损伤的重要机制。炎症细胞如白细胞释放的蛋白酶类物质如:MMP8和MMP9等可以破坏胎膜的正常组织结构,容易发生胎膜早破。另外免疫系统的细胞和细胞因子的变化是目前检测亚临床IAIS的重要方法,包括IL-6,IL-8,GCSF和TNF-α等。

(4)炎症介质:炎症反应过程中有激肽缓激肽系统、凝血和抗凝血系统以及花生四烯酸系统的参与,其中花生四烯酸系统产生的前列腺素产科意义重大。近些年的研究发现PGE2和PGF2α可以引起强烈宫缩,子宫颈口扩张,宫缩抑制剂难以控制。

(5)细菌性炎症过程中的细菌,细菌代谢或裂解产物,炎症反应的细胞、因子和介质,可能通过胎儿的呼吸系统消化系统皮肤脐带进入胎儿体内,引起各种反应。

羊膜腔感染综合征的症状

亚临床型羊膜腔感染综合征临床上可无任何症状,只有临床型羊膜腔感染综合征才有临床症状。但症状常缺乏特异性,因而常不被临床医师所重视。不同的病原体所产生的羊膜腔感染,其临床表现也不一样。但多数病例都有以下症状。

1.胎膜早破 基本上所有的患者都伴有胎膜早破,随着破膜时间的延长,则羊膜腔感染的可能性越大,有作者认为胎膜早破超过24h者,则羊膜腔感染的发生率超过30%。

2.随着炎症范围的进一步扩大,孕妇体温升高,胎膜早破时体温超过37.5℃而找不到原因时,则要考虑羊膜腔感染的可能。孕妇体温升高后伴随有孕妇心率加快。但要注意妊娠期生理情况下孕妇心率也可稍快,但当心率>100次/min而找不到其他原因时,要考虑羊膜腔感染的可能。部分孕妇可出现胸闷不适。

3.孕妇血白细胞升高 但要注意妊娠期血液的生理变化可以表现出血白细胞计数升高,另外,白细胞计数个体差异较大,但一般在20×109/L以内。因此,可以采用动态检测血白细胞计数的变化,若白细胞计数进行性升高或伴有核左移现象,则说明为羊膜腔感染,若只有核左移现象通常说明感染严重。

4.炎症除累及绒毛蜕膜,也可以进一步侵及子宫肌层,可以出现子宫压痛。炎症侵犯胎盘胎膜,病原体产生内毒素,可使绒毛间隙水肿胎儿发生缺血缺氧性损伤,则表现为胎心率加快,可达160~180次/min。若胎心率超过180次/min,往往提示胎儿宫内严重感染。

5.在羊腔感染综合征出现之前和之后,都有可能出现阴道脓性分泌物。随着病情的加重,羊水逐渐由澄清变为浑浊,阴道分泌物也变为脓性和伴有恶臭味。

根据病史的临床表现,实验室检查即可诊断。临床表现分为临床和亚临床2型。IAIS的总发病率5%~10%,临床型的约占12.5%,其余为亚临床型。

1.临床型IAIS

(1)病史:既往早产产褥期感染史、胎膜早破史,既往阴道炎和子宫颈炎史。

(2)症状:感染性发热引起的全身中毒症状生殖系统炎症引起的腹痛阴道异常分泌物和外阴瘙痒等症状,炎症刺激引起的子宫收缩甚至临产的表现。

(3)体征:IAIS的体征很多而且复杂,对临床诊断有直接关系主要包括如下几种。①发热:体温超过37.8℃,可以达到39℃以上,呈稽留或弛张热,可以伴有寒战;②孕妇心动过速:孕妇心率超过100次/min;③腹部检查:由于炎症刺激,子宫体部出现腹膜刺激症状,表现为张力增加,压痛反跳痛,该疼痛为持续性,无宫缩时存在,宫缩时强度增加;④产科检查:可以出现规律或不规律宫缩,子宫颈管缩短或子宫颈口扩张;可以出现破水;阴道恶臭分泌物,既可以是子宫颈或阴道局部炎症的脓性分泌物,也可以是脓性羊水;如果破膜时间较长,羊水较少,感染严重,此时的脓性羊水容易被忽略,误认为是脓性宫颈或阴道分泌物,特别是患者病史不清楚时;⑤胎儿心律失常:通常表现为胎儿心动过速,FHR基线超过160次/min,可以持续在190次/min以上。这种心动过速是胎儿对高热和胎盘炎症反应的一种积极反应或代偿,但时间过长或炎症病情严重,失代偿,胎心变慢,出现心动过缓,通常预后很差。

(4)血常规:IAIS患者的血液系统与急性感染性炎症相同,表现为白细胞数量增加,中性粒细胞比例增加,核左移。但正常妊娠妇女的血白细胞呈增高的表现,所以当白细胞超过15×109/L对诊断IAIS才有意义。

(5)微生物学检查:①羊水的革兰染色:为明确致病菌,对羊水进行革兰染色是一种快速简便的方法,但该方法存在假阴性率高和不能发现衣原体支原体等缺点;②细菌培养:羊水的各种细菌培养是最佳的方法,在确定致病菌后同时可以进行药敏试验。该方法的缺点是需要时间太长,至少需要几天时间才能给出细菌培养的结果,如果作药敏试验,时间更长。

2.亚临床型IAIS 亚临床型IAIS通常无上述临床型IAIS的表现,包括典型的症状、体征、白细胞增多等,既往早产、IAIS、生殖系统炎症或本次妊娠出现早产或早破水的表现对进一步诊断亚临床IAIS很重要。明确诊断亚临床型IAIS通常需要如下方法。 (1)羊水检查:

①检查项目:针对于IAIS的羊水的检查项目和方法很多,包括羊水中葡萄糖的含量,羊水中白细胞数目变化,白细胞酯酶浓度测定,白细胞吸引试验,羊水中IL-6、GCSF、MMP-8、PG和TNF等细胞因子和炎性介质的变化,羊水的革兰染色,羊水细菌培养和羊水的PCR技术等。结合临床应用,选择应用何种方法的原则是该方法应该尽可能满足快速、灵敏和特异3方面的要求,但同一种方法很难同时达到,目前认为下述方法组合为最佳检测方案。

②常用检查方法:

A.羊水中细胞因子和炎性介质的检测:IAIS患者的羊水中存在多种炎性介质和细胞因子,如IL-6、GCSF、MMP-8、PG和TNF-α等,可以采用ELJSA法进行检测;该方法快速、简便、灵敏度高,但缺乏特异性,可以作为亚临床IAIS的筛查方法;已经进行多年研究并可以应用于临床的因子是IL-6,羊水中正常值<11.3ng/ml;目前正在研究的并已经显示出美好的应用前景的是MMP-8,效果可能好于IL-6。经过该方法的筛查,对可以IAIS者进行进一步的病原学检查。

B.羊水的革兰染色和羊水的细菌培养:在前面临床型IAIS的诊断中已经加以描述,但值得强调的是亚临床型IAIS无典型的临床表现,病原学检查对于诊断更重要。

C.PCR技术:羊水的细菌培养是金指标,但仅针对于活细菌,不同细菌培养条件不同,存在假阴性,而且需要时间长。所有细菌都存在一种相同物质即细菌核糖体16SRNA(bacterial ribosomal 16S RNA),通过PCR技术进行扩增并检测可以确定是否存在细菌感染。该方法快速,灵敏度高,但缺乏特异性,但可以弥补羊水的细菌培养技术的缺点,2种方法互相补充。

(2)血清学检查:对于亚临床IAIS,孕妇体内可能存在多种与IAIS相关的因子,主要表现在孕妇血清血浆中某种因子的变化,但现在尚未发现一特别有代表性的标志物。

(3)产后病理:对产后的妊娠组织如胎盘、胎膜、脐带甚至子宫和胎儿进行组织病理学或细菌学检查,对亚临床型IAIS的意义重大,具有明确、肯定和否定诊断等多重作用。

3.临床和亚临床IAIS诊断的注意事项

(1)对于本文中所涉及检查方法,临床和亚临床均可以应用,按照上述组合则该方法更有价值。

(2)确诊临床型IAIS的条件:①体温超过37.8℃;②子宫体压痛、恶臭阴道分泌物、白细胞超过15×109/L、孕妇心率超过100次/min、胎心超过160次/min;③在满足条件①和条件②5条中的2条即可确诊。

(3)羊水的细菌培养是金指标。

(4)亚临床型IAIS又可以分为炎症(inflammation)和感染(infection)2种,前者只单纯筛查试验如IL-6等阳性而细菌学阴性,后者则指细菌学阳性。

羊膜腔感染综合征的诊断

羊膜腔感染综合征的检查化验

1.母血测定

(1)血沉:是一种非特异性检查有无感染的方法,任何一种感染都伴有血沉加快,包括像SLE(系统性红斑狼疮)一类的自身免疫性疾病,在正常妊娠时血沉也会加快。若>60mm/h则诊断羊膜腔感染综合征的敏感性为65%,特异性为100%。因血沉检查作为诊断羊膜腔感染综合征的敏感性较差,故限制了其临床应用。

(2)白细胞计数白细胞升高是感染的金标准,但也缺乏特异性。作为诊断羊膜腔感染综合征,阳性预测值或阴性预测值分别为40%~75%和52%~89%。至于白细胞应升高到多少才能诊断羊膜腔感染综合征,则无法确定。白细胞对于诊断明显的感染有较高的特异性,但对组织学绒毛炎或单纯的羊水培养阳性及轻微的临床型感染,其敏感性及阳性预测值较低。

(3)母血C反应蛋白(CRP):CRP是感染后机体的一种反应结果,由肝脏产生,也为非特异性,是通过IL-6介导而产生的。目前,有不少研究评价CRP诊断无症状的宫内感染的价值。但其阳性预测值及阴性预测值各研究者之间变化较大(40%~90%)。假性升高的情况见于宫缩超过6h或有其他感染性疾病存在。但若有明显升高,或一开始较低之后再升高,则有一定的诊断价值。若升高幅度有30%以上,则对宫内感染有较大的预测价值。有研究表明,分娩前12h若CRP升高,则预测宫内感染的阳性预测值可达100%。CRP升高除与宫内感染有关外,还与新生儿感染有一定的相关性。总之,从总体上说,CRP欠敏感故限制了其临床应用。

(4)细胞因子的检测:母血中IL-6在诊断羊膜腔感染综合征中的价值,不少学者试图从母血中检测细胞因子以诊断羊膜腔感染综合征。Lewis等检测57例孕24~35周有胎膜早破的孕妇分娩前血中IL-6水平,35例IL-6升高,27例生儿至少有1种并发症(包括新生儿肺透明膜病、新生儿坏死性小肠炎脑室内出血新生儿败血症和先天性肺炎),其中有24例血中IL-6高于正常。无新生儿并发症的30例中只有11例IL-6高于正常(OR=13.8,95%CI,2.93~74.7)。分娩前使用皮质激素的13例有新生儿并发症的孕妇中,有10例血中IL-6高于正常。有羊膜腔感染综合征的32例孕妇中,有24例(75%)IL-6高于正常。无羊膜腔感染综合征的25例中只有11例(44%)IL-6高于正常(P≤0.03,OR 3.82,95%,CI 1.09~13.0)。Murtha发现当IL-6>8ng/L(8pg/ml)则可以诊断羊膜腔感染[阳性预测值(PPV)=96%,阴性预测值(NPV)=95%]。IL-6作为一种细胞因子在诊断感染性疾病方面有较高的特异性,且在炎症早期即释放。另外,由于取标本较方便,因而,临床使用较便利。但对于其作为诊断羊膜腔感染综合征的价值,仍须前瞻性研究进一步评估。

2.羊水检查 羊水穿刺作为羊膜腔感染综合征的诊断方法使用较多,目前,羊膜腔感染综合征的诊断金标准仍是羊水培养,但其不足之处是出结果较慢。早产胎膜早破时,羊水培养阳性者近80%将发展为明显的临床感染。而培养结果阴性者,只有10%发展为明显的临床感染。因此,在诊断新生儿感染和临床绒毛膜羊膜炎时,其PPV为67%,NPV为95%。羊水培养不能明确感染的发生部位。另外,此法对于支原体衣原体感染的诊断价值有限。

(1)羊水革兰染色检查:羊水涂片革兰染色是古老而使用较广的一种方法,因为其操作简单而方便,尤其适合于胎膜已破者。涂片中找白细胞及细菌,两者都提示羊膜腔感染综合征的存在。这一检查方法的敏感性为23%~60%,特异性为76%~100%。其阴性预测值可达63%~100%。因而,该检查的价值在于若检查为阴性,则基本可以排除宫内感染的存在。但对于未破膜者,则须行羊膜腔穿刺,因而限制了其临床应用。

(2)羊水中葡萄糖浓度的测定:有不少研究认为羊水中葡萄糖浓度低下是羊膜腔感染综合征的表现之一。Gauthier检测了91例孕妇羊水葡萄糖的浓度,发现羊水葡萄糖的浓度<0.94 mmol/L(17mg/dl)时有80%合并有羊膜腔感染综合征。其敏感性为73%,特异性为90%,阳性预测值为87%,阴性预测值为75%。但也有报道认为该方法诊断宫腔感染的价值有限。

(3)其他检查:羊水涂片白细胞计数,以达到或超过20×106/L(20/mm3)为诊断标准,则诊断宫内感染的敏感性为80%,特异性为90%,阳性预测值及阴性预测值分别为96%和85%。采用PCR方法检测羊水中细菌16s rDNA。敏感性达100%。但此法需要特殊设备且检测费时。检测羊水中过氧化氢酶作为宫内感染的诊断方法,其阳性预测值及阴性预测值分别为95%和88%。此法可望作为诊断羊膜腔感染综合征的较好方法。

(4)细胞因子:目前宫内感染的诊断集中在利用炎性细胞因子上,细胞因子是一些由不同类型的细胞产生的小分糖蛋白,尤其是参与免疫反应的细胞产生的。有研究表明,宫内感染时胎盘可以产生这些炎性因子。羊水中2类细胞因子(IL-1β,IL-6)在宫内感染时明显升高,其诊断羊膜腔感染综合征的价值较羊水染色涂片及检测羊水中葡萄糖浓度更大。以羊水IL-6超过7.9μg/L(7.9ng/ml)作为诊断羊水培养有异常的标准,其阳性预测值及阴性预测值分别为67%和86%。有早产胎膜早破伴感染时IL-6明显升高,但目前尚无一个明确的标准值来区别宫内感染的有无。有感染者脐血中IL-1β的值与潜伏期长短无明显相关性。有关IL-1β与围生儿预后之间的关系尚不明确。

上述检查方法都要采取羊水,而羊水穿刺的成功率为45%~97%,且有一定的并发症,不推荐在所有的病例中都首先使用上述方法来诊断羊膜腔感染综合征。但对于有胎膜早破的病例,上述方法则有较大的优点。

有人检测尿中IL-8与宫内感染的关系,发现尿中IL-8升高作为诊断羊膜腔感染综合征的阳性预测值和阴性预测值分别为71%和82%,这一方法简单实用,但其价值目前还须进一步评估。

(5)酶:由于胎膜早破或羊膜腔感染综合征时,羊膜细胞基质都有共同的表现,即细胞外基质的降解,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是这一过程中的关键酶,在这一病理过程中该酶的活性增强。基质金属蛋白酶的抑制剂(tissue inhibitors of matrix emtalloproteinases,TIMPs)可以与MMPs共价结合,使其活性下降。降解人类羊膜的MMPs为MMP-2,其相应的抑制剂为TIMP-2。Maymon研究发现胎膜早破或者是羊膜腔感染综合征时,羊水中MMP-2浓度与孕龄之间无明显相关性;在胎膜早破或胎膜完整者之间,羊水中MMP-2也无明显差别。相反,分娩自然发动的孕妇与尚未临产的孕妇相比,前者羊水中TIMP-2浓度明显偏低。有羊膜腔感染综合征伴胎膜早破者,无论是早产还是足月产,其羊水中TIMP-2浓度也明显偏低。因此,可以用羊水中TIMP-2作为羊膜腔感染综合征的一个诊断指标。

3.胎儿生物物理行为检测诊断羊膜腔感染综合征 宫内感染发生后,羊水中前列腺素(PG)升高,后者可以改变胎儿的生物学行为。同时宫内感染可使绒毛间隙水肿及脐血管收缩,因而增加了胎盘血管阻力,使得胎儿氧供受影响,继而使胎儿心率及胎动发生改变。通过胎心检测及B超检查,即可判断胎儿有无宫内感染存在。

(1)羊水测定:有早产胎膜早破时,羊水量与羊膜腔感染综合征有相关性,Vintzileos将早产胎膜早破按羊水液平的大小分成3组,发现羊水过少者(指羊水最大液平<1cm)临床上羊膜炎及新生儿败血症的发生率最高。预测母儿感染阳性及阴性预测值分别为67%和87%。早产胎膜早破者羊水液平过低,是预测围生儿预后不良的一个较好的指标。

(2)NST检查:用无反应型NST作为预测羊膜腔感染综合征的一个指标,预测羊水培养阳性的敏感性为86%,特异性为70%。阳性预测值及阴性预测值分别为75%和82%。而预测临床及亚临床型的绒毛膜羊膜炎其敏感性和特异性分别为78%和86%,而阳性预测值及阴性预测值分别为68%和92%。也有报道认为无反应型NST不能预测宫内感染及新生儿败血症的发生。但目前总体来说,多数研究结果提示无反应型NST及胎心过快与宫内感染有显著的相关性。同时也认为这一实验最好是在分娩前24h内进行,这时其预测价值最大。若距分娩超过24h,则其预测价值明显下降。目前尚无证据表明按NST的结果处理后,对早产胎膜早破者的妊娠预后有何关系。

(3)胎儿生物物理评分(BPP):是一种利用超声实时观察胎儿宫内活动的检查方法,包括羊水量(AF)、胎儿呼吸样运动(FBM)、胎动(FM)、肌张力(FT)及胎心率(FHR)的反应性5项指标。BPP一开始主要是用于有高危妊娠的产前胎儿宫内健康状况的评估。1985年Vintzileos首次利用BPP评分诊断宫内感染之后,有不少研究对BPP诊断宫内感染的价值进行了深入的研究。Gauthier给111例胎膜早破者进行BPP检查,发现BPP评分与宫内感染有密切相关性。Flemming发现分娩前的24h内,低BPP评分与组织学绒毛膜羊膜炎有密切相关性。Vintzileos发现BPP评分<8分,预测母儿感染方面较羊水培养及革兰染色涂片找细菌更敏感。依据BPP<8分则积极处理,比有绒毛膜羊膜炎行期待疗法妊娠预后更好,但并不能减少新生儿病死率。在胎儿生物物理评分的5项指标中,每项评分只有2种情况即0分或2分,实际上胎儿在宫内的活动不但有数量的多少,还有质量的好坏。因为躯体运动与肢体运动代表的意义可能并不相同。因此,Robert提出胎儿活动能力的概念。将30min观察时间内胎儿活动的时间作为衡量胎动能力的一个指标,用胎儿活动能力作为预测宫内感染的指标较BPP更为敏感和特异。两者的敏感性分别为96%和92%,特异性分别为82%和59%。反之,Goldstein则发现有羊膜腔感染者胎儿的活动能力下降。宫内感染引起胎儿氧供进行性减少,从而使得BPP评分下降。通常首先受影响的生物物理指标是出现无反应的NST,继而出现FBM减少。BPP评分越低,则宫内感染的可能性越大。BPP评分为10、8、6、4分和2分时,则羊水培养阳性率分别27%、48%、73%、85%和100%。随着FM及FT异常的出现,则BPP预测宫内感染的阳性及阴性预测值相应提高。但BPP检查超过24h,则这种预测价值下降。但宫内感染时尽管BPP下降,但胎儿酸血症并不明显,这表明宫内感染影响胎儿活动能力的原因仍不清楚,可能与前列腺素及其他细胞因子的释放有关。因此,宫内感染是如何影响胎儿活动能力的病理生理机制仍需进一步研究。有人发现BPP 5项指标中FBM预测宫内感染的价值最大。Goldstein发现FBM正常,其预测宫内感染的阴性预测值为100%。Roussis发现FBM消失,其阳性和阴性预测值分别为56%和99%,相当于BPP≤4分时的预测价值。当然,也有不少研究认为BPP不能预测宫内有无感染。

多普勒检查。有人认为脐血流S/D比值升高,提示有宫内感染存在。Flemming给有胎膜早破的病例每天行脐血流S/D比值检测及BPP检查,发现有绒毛膜羊膜炎者其S/D比值异常。若以S/D比值增加15%为异常,则组织学绒毛膜羊膜炎的阳性和阴性预测值分别为71%和61%。Yucal比较了S/D比值与胎盘病理检查之间的关系,发现有组织学绒毛膜羊膜炎者,S/D比值升高的比例较无绒毛膜羊膜炎的孕妇多1倍。但也有一些作者报道S/D比值的异常与绒毛膜羊膜炎的关系不大,因此,用脐血流S/D比值诊断宫内感染的价值仍须进一步研究。

羊膜腔感染综合征的并发症

病原体量大,产生大量的内毒素毒力较强,炎症扩散到子宫肌层或伴有全身感染,则可以出现全身中毒症状,甚至休克或DIC,严重时可发生母儿死亡。

羊膜腔感染综合征的预防和治疗方法

1.主要是针对易引起羊膜腔感染的高危因素进行预防 首先是胎膜早破的处理。目前多主张破膜12h则预防性使用抗生素,也有主张一旦有胎膜早破则就开始预防性使用抗生素治疗。当胎膜早破估计胎儿成熟(多数孕龄达到34周者胎肺即已成熟),宜及早终止妊娠。胎膜早破后大约有70%的孕妇在24h内自然发动分娩。若24h仍无宫缩,应使用缩宫素静脉滴注引产。也有人主张破膜后12h以上仍未临产,则阴道穹隆置米索前列醇,可使分娩提前发动而不增加剖宫产率及缩宫素的使用和羊膜腔感染的发生。若破膜时孕龄<34周,为保证胎儿在宫外能存活,则宜用期待疗法,期待治疗期间,促胎肺成熟与预防感染同时进行,有关促胎肺成熟时使用皮质激素是否增加宫内感染机会,目前尚不明了,但无论如何,胎肺不成熟可致新生儿肺透明膜病的危害比可能的宫内感染更为严重。因而,目前仍主张孕28~34周破膜时,常规使用地塞米松倍他米松促胎肺成熟。至于孕周<28周的胎膜早破,多主张积极引产,以免期待时间过长而发生宫内感染。值得注意的是期待时间过长,尽管预防性使用抗生素可以减少宫内感染,但对改善围生儿预后不良的作用并不大。

2.治疗无症状性菌尿 无症状性菌尿是孕期常见的泌尿道感染,有3%~10%孕妇曾患过无症状性菌尿,其发生率与种族、孕产次及社会地位有关。无症状性菌尿患者有30%~50%发展为肾盂肾炎。新近有一项汇总分析表明,孕期无症状性菌尿患者发生早产及低体重儿的危险性较大。同时也发现无症状性菌尿与宫内感染有密切关系。因此,积极治疗无症状性菌尿可以减少宫内感染的发生。

3.积极处理滞产,产程中注意各种操作的消毒清洁工作,增强无菌意识 产程中避免过多的肛查及阴道检查。通常在产程中肛查不要超过10次。

4.治疗孕妇全身感染性疾病 有人报道,孕妇患肺炎链球菌性大叶性肺炎时,新生儿死亡后肺内虽无炎性病理改变,但肺组织培养出肺炎链球菌。通常,各种病原体血症可以经血行播散,传输到宫内,引起宫内感染,孕妇患感染性疾病时,包括各种特异性和非特异性感染,经积极治疗后可以降低胎儿宫内感染的机会。积极治疗孕期泌尿道感染,以减少相应并发症的发生。

5.预防胎儿宫内感染TORCH,做好卫生宣教工作 必要时进行育龄妇女相应的预防接种

6.治疗细菌性阴道病 细菌性阴道病时,阴道分泌物性质发生改变,阴道内乳酸杆菌减少,而与细菌性阴道病有关的细菌增加,革兰阴性细菌及厌氧菌如加德纳菌、动弯杆菌消化链球菌支原体衣原体等。孕期细菌性阴道病的发生率估计在16%左右,是孕妇阴道分泌物异常的常见原因。但也有近一半细菌性阴道病患者无症状。有很多研究都提示细菌性阴道病与宫内感染有密切关系。甚至有人认为下生殖道的细菌感染是上生殖道感染的一个标志。引起细菌性阴道病的病原体可以穿过宫颈管的黏液栓,穿过完整的胎膜引起羊膜腔感染。细菌性阴道病患者阴道内细菌内毒素蛋白溶解酶、黏蛋白酶唾液酸酶IgA蛋白溶解酶和磷脂酶均增加。这些细胞因子的增加均与宫内感染的发生有密切关系。有人发现有细菌性阴道病病史的患者,剖宫产时发生的绒毛膜羊膜炎及产后子宫内膜炎的发生率,较无细菌性阴道病病史的患者要高4倍。因此,积极治疗孕期细菌性阴道病对于减少宫内感染的发生有重要意义。

羊膜腔感染综合征的西医治疗

(一)治疗

1.抗生素的应用 根据细菌培养结果选用对细菌敏感的抗生素,但在使用抗生素前,要考虑到各种抗菌药物的孕期使用的安全性及药学变化。在培养结果没有出来时可以选用毒性低、抗菌谱广且易穿过胎盘的抗生素,同时兼顾到厌氧菌感染,如氨苄西林林可霉素克林霉素甲硝唑等。抗生素对于较少新生儿感染有帮助,但是否能改善羊膜腔感染为生儿预后尚无定论。

2.及时终止妊娠 孕34周以后发生的羊膜腔感染要尽快终止妊娠,终止妊娠方案实施期间给予足量的抗生素治疗。至于不到34周发生的羊膜腔感染综合征,也宜及时早终止妊娠,宫内感染的时间越长,则胎儿宫内死亡的危险性越大,产后新生儿败血症及母亲产褥期感染的危险性越大,但若孕龄过小胎儿娩出不易成活,可适用采用保守治疗,给予抗生素的同时密切观察胎心及孕妇血白细胞数及分类计数的变化。若有威胁母儿安全的可能性时,则宜及时终止妊娠。终止妊娠的方式根据有无产科指征选择使用,若短期不能经阴道分娩可采用剖宫产分娩。阴道分娩时产程中注意胎心变化,有无胎心宫内感染或窘迫的发生。目前随着抗生素的使用,腹膜外剖宫产的并发症也并不比常规剖宫产低,因而并不常规推荐使用之。

3.后处理 羊膜腔感染者产后要对新生儿做咽拭、外耳拭、鼻拭培养及脐血培养,以便及早治疗新生儿可能出现的败血症。滴抗生素眼药水以预防或治疗眼炎。针对孕妇出现的盆腔炎泌尿道感染,给予相应的抗感染治疗。

4.临床型IAIS的治疗 IAIS的处理很复杂,需要结合孕周、感染的范围、感染的种类、孕妇的全身状况、胎儿的一般状况、胎盘功能、就诊医院的医疗条件和水平和其他多种因素,总之IAIS的处理应该遵循个体化原则。

抗生素的应用已经得到肯定,原则是早期、敏感、可穿过胎盘、对胎儿毒性作用低和敏感抗生素。通常首选青霉素,可以加用氨基糖苷类抗生素;酌情选用头孢类抗生素;红霉素和克林霉素也可以选用;甲硝唑的全身应用对胎儿的毒副作用尚不明确,必要时可以短期应用;四环素链霉素氯霉素禁忌。

如果需要剖宫产,对于剖宫产的术式观点不一,最好行腹膜外剖宫产。

5.亚临床型IAIS 亚临床型IAIS的治疗方案通常以抗生素治疗为基础的保守治疗方案,必要时可以加用宫缩抑制剂

目前相关的研究很多,但结论不一致,效果不肯定,目前尚无统一方案。

(二)预后

近年来有关羊膜腔感染综合征对母儿的影响研究较多。根据有无临床症状,可将羊膜腔感染综合征分为临床羊膜腔感染综合征和亚临床羊膜腔感染综合征。后者是指有组织学证据,或有细菌学证据表明有绒毛膜羊膜炎,或羊水细菌培养阳性,但临床上无明显临床症状。de Felice等研究483例羊膜腔感染综合征的孕妇,发现单纯即使是亚临床型的羊膜腔感染综合征,与正常孕妇相比,其新生儿发生颅内病变(如颅内出血脑室软化等)的几率要高2.7~3.5倍,新生儿发生抽搐的危险性要高2.3倍。Rao等发现急性绒毛膜羊膜炎的孕妇发生胎儿胎粪吸入综合征的危险性,较无绒毛膜羊膜炎的孕妇发生胎儿胎粪吸入的危险性要大,同时发生新生儿肺透明膜病(又称新生儿呼吸窘迫综合征)、新生儿败血症及新生儿需要进入重症监护病房的可能性均增加。不同的孕周,发生羊膜腔感染综合征对胎儿危害的大小可能有差别,通常发生羊膜腔感染综合征的时间越早,则危害越严重。这种危害的严重性与羊水中是否有各种细菌产生的各种细胞因子也有密切关系。Hitti等研究发现,有羊膜腔感染综合征若同时伴有羊水中肿瘤坏死因子及IL-6升高者,比单纯羊膜腔感染综合征而无细胞因子升高者,发生胎儿宫内死亡的几率要高。同时其新生儿发生肺透明膜病脑室内出血、新生儿坏死性小肠炎和多器官功能障碍的危险性,较正常新生儿要高2~3倍。宫内感染发生后,单核细胞释放IL-1β及TNF,这2种因子增加后可使细菌产物如内毒素及其他细胞因子产生增加,使胎儿血脑屏障的通透性增加。进一步使胎儿神经胶质细胞产生IL-1β、IL-6及TNF-α。而TNF-α对少突胶质细胞有直接细胞毒性作用。有人发现有脑室软化者血中IL-1β、IL-6及TNF-α升高的病人可达80%,而无脑室软化者上述因子升高的病例只有18%。另外,羊膜腔感染综合征患者发生早产的机会也较多,尤其是在孕30周前患羊膜腔感染综合征,则更易发生早产甚至是流产。因而相应地发生新生儿肺发育不完善而致新生儿肺透明膜病的发生率增加。Jobe认为羊膜腔感染综合征发生后,羊水内炎性介质增加,如白IL-1及细菌内毒素等均增加,一方面可以增加胎儿肺炎的发生率,但同时可以促进胎儿肺发育完善。这是因为胎肺也是炎性介质作用的靶器官,因而产后因大脑损伤以及其他部位的炎性损害,最终可以引起支气管及肺发育不良。另一方面,宫内某些炎性介质可以促进胎儿肺发育,是因为羊水中的IL-1α可以通过增加肺表面活性蛋白mRNA的表达,增加肺泡表面活性物质的合成,同时增加表面活性脂质,改善早产儿的肺的压力-容积曲线。

1.早产与羊膜腔感染综合征之间的关系 正常宫颈黏液中含有IgG,对下生殖道细菌的上行感染构成第1道防线。宫颈长度越短,则宫颈外口距胎膜越近,这时宫颈黏液量也就越少,下生殖道细菌的上行感染就随之发生。有人用宫颈长度联合宫颈黏液中胎儿纤维连接蛋白(fetal fibronectin,FFN)能比较准确地预测自然早产的发生,同时对产褥期感染也有较好的预测价值。同时与绒毛膜羊膜炎及新生儿败血症也有密切关系。提示早产与感染本身就有密切的关系。

尽管近年来围生医学取得了较大的进展,但仍有70%以上的围生儿死亡与早产有关,目前早产的发生率大,为7%~11%,其中有胎膜早破的病例占80%,另20%则为其他母儿原因引起。早在1940年就有人注意到给怀孕动物注射细菌内毒素,可引起动物流产及早产。临床或亚临床型的绒毛膜羊膜炎,无论是羊水培养有无病原体生长,羊水中IL-6都是增加的。因而有人认为羊膜腔感染综合征是早产的原因。有研究表明10%~40%的早产者其羊膜腔培养为阳性(平均为13%),培养出的病原体多数为梭形杆菌属。羊膜腔感染综合征引起早产的原因,可能与羊膜腔感染综合征时羊膜及绒毛膜有炎性细胞浸润,以及各种病原体产生的内毒素可以刺激炎性细胞产生各种细胞因子。如单核细胞产生的细胞因子,使得羊水中的IL-6及TNF升高,IL-6及TNF水平过高又可以刺激人绒毛膜及蜕膜释放前列腺素,从而诱发分娩发生。这同时也说明IL-6和TNF可以作为宫内有无感染的一个标志物。有人给269例择期剖宫产的孕妇行羊水穿刺,发现自然分娩的孕妇羊水中IL-6的水平,较择期剖宫产的孕妇羊水中IL-6水平要高7倍以上。也有作者发现自然早产者羊水中IL-6水平较高,且孕龄越小则IL-6水平越高。另外,IL-6还可以直接促进子宫平滑肌细胞合成前列腺素,从而使分娩发生。另外,羊膜腔感染综合征胎膜因有炎症反应,因而易发生胎膜早破,最后引起早产。说明早产与羊膜腔感染综合征之间可能互为因果关系。感染的来源可以是下生殖道如宫颈及阴道的病原微生物,也可来自宫内的直接感染,如各种需氧菌及厌氧菌、沙眼衣原体支原体巨细胞病毒风疹病毒等。

2.胎膜早破与羊膜腔感染综合征的关系 羊膜腔感染综合征发生后,宫内胚胎组织物有炎症反应,炎性细胞分泌炎性介质引起早产的同时,也可产生多种酶,如白细胞弹性蛋白水解酶及金属蛋白酶,这些酶对羊膜的胶原成分有消化和溶解作用,因而发生羊膜腔感染综合征时容易发生胎膜早破。反之,发生胎膜早破后下生殖道内细菌很容易穿过宫颈黏液栓上行而发生宫内感染。总之,羊膜腔感染综合征与胎膜早破之间也是互为因果关系。

3.流产及胎死宫内 严重的宫内感染引起分娩发动较易理解。有人研究发现即使是轻微的或慢性感染,发生流产及胎死宫内的危险性较正常妊娠也要高。Boyd及其同事,研究了1993~2000年2家医院45例有病理检查且无遗传缺陷的病例,发现其中31例为早期妊娠,23例有慢性绒毛膜羊膜炎;5例为中期妊娠,3例有慢性绒毛膜羊膜炎;9例为晚期妊娠,5例有慢性绒毛膜羊膜炎。总的围生儿病死率为770‰,只有18%的病例其妊娠孕龄达到足月;其中有19例患者发生反复流产达3次或3次以上;5例有严重的胎儿宫内生长受限。Segal报道1例带节育环受孕有白色念珠菌感染,胎儿于妊娠18周宫内死亡。

4.胎儿宫内发育迟缓 Willians等研究了2579例有组织学证据的绒毛膜羊膜炎的孕产妇,同时有7732例无羊膜腔感染证据的孕产妇作为对照组,发现有羊膜腔感染综合征的孕产妇,胎儿及新生儿的生长发育较正常孕产妇的要差,尤其是在孕28~32周时,这种差别最大。胎儿出生体重与胎盘重量之比也是有羊膜腔感染综合征者要低。有人研究发现自然分娩者胎儿体重<1000g者,羊膜腔感染综合征的发生率高达83%。

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