外毒素

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exotoxin

指某些病原菌生长繁殖过程中分泌到菌体外的一种代谢产物,为次级代谢产物。其主要成分为可溶性蛋白质。许多革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌等均能产生外毒素。在人类疾病中,如产生于破伤风白喉肉毒中毒等。其毒性作用强,不同种细菌产生的外毒素对机体的毒性作用有明显不同,可选择性地作用于某些组织器官,引起特殊病变。外毒素不耐热、不稳定、抗原性强,可刺激机体产生抗毒素,可中和外毒素,用作治疗。经甲醛处理可脱毒,做成类毒素,用作免疫预防剂。

病原微生物又可称为病原菌,是指能入侵宿主引起感染的微生物,有细菌、真菌病毒等。

病原菌为什么会使人生病呢?是因为它们能产生致病物质,造成宿主感染。如果不产生致病物质,就是非病原菌。至于正常菌群,当与宿主处于生态平衡状态,它们并不引起机体的感染,故属于非病原菌范畴。但是,在特定条件下,因为菌群失调、宿主免疫功能低下或菌群寄居部位改变造成了生态失调状态,正常菌群也能引起感染,这样它们又应看成病原菌。为此,将这些正常菌群称为条件性病原菌或机会性病原菌,意思是在特殊条件下或遇到合适机会时,它们也可以具有病原菌的特性,造成人类感染性疾病

霍乱弧菌痢疾杆菌大肠杆菌能产生分泌到它们细胞外面的肠毒素引起患者腹泻鼠疫杆菌分泌的鼠疫毒素作用于全身血管淋巴使其出血坏死;还有些细菌产生不分泌到菌体细胞外的毒素,例如沙门氏菌。当我们不小心弄破了手足而伤口比较深时,或者被锈铁钉扎到肉中,必须到医院去注射预防针,预防由梭状芽孢杆菌引起的破伤风。梭状芽孢杆菌也来自土壤,是一种不喜欢氧气的厌氧菌。它在氧气较少的深部伤口中繁殖,并产生一种能致人于死地的毒素。还有一种梭状芽孢杆菌,它们会产生一种已知对人类最厉害的毒素(0.1微克就足以致人死命),它并不在宿主体内繁殖,而是在罐头里腌制的鱼和肉类中繁殖并产生毒素。不过现代先进有效的食品保藏方法使肉毒中毒症变得很少见了。

病原菌的致病物质可分为毒素和侵袭力两大类。毒素对宿主有毒,能直接破坏机体的结构和功能。侵袭力本身无毒性,但能突破宿主机体的生理防御屏障,并可在机体内生存下来(医学上称为定殖)、繁殖和扩散。如果把毒素当作“元凶”,那侵袭力就是“帮凶”。

根据性质、作用和产生菌的不同,病原菌的毒素分为外毒素和内毒素两种。下面的表格列出了细菌外毒素和内毒素的主要区别。  

区别

细菌外毒素与内毒素的区别

区别要点 外毒素/内毒素

产生菌 多数革兰氏阳性菌,少数革兰氏阴性菌/全部为革兰氏阴性菌

存在部位 多数活菌分泌出,少数菌裂解后释出/细胞壁组分,菌裂解后释出

化学成份 蛋白质/脂多糖

稳定性 60℃半小时被坏/160℃2-4小时被破坏

毒性作用 强,对组织细胞有选择性毒害效应,引起特殊临床表现/较弱,各菌的毒性效应相似,引起发热白细胞增多微循环障碍、休克

免疫原性 强,刺激宿主产生抗毒素,甲醛液处理后脱毒成类毒素/弱,甲醛液处理不形成类毒素

外毒素

产生外毒素的病原菌,主要有破伤风梭菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、A群链球菌金黄色葡萄球菌等。痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、鼠疫耶氏菌(Yersinia pestis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、肠产毒素型大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌等也能产生外毒素。大多数外毒素是产毒菌进行新陈代谢过程中在细胞内合成后分泌到菌体外的,外毒素这一名称就是这样得来的。但也有少数外毒素合成后保存在体内,等菌死亡溶溃后才释放至周围环境中的,痢疾志贺菌和肠产毒素型大肠埃希氏菌的外毒素就属于这种类型。

外毒素毒性很强。最强的肉毒毒素1毫克纯品能杀死2亿只小鼠,其毒性比化学毒剂氰化钾还要大1万倍。不同病原菌产生的外毒素,对机体的组织器官具有选择性(医学上称为亲嗜性),引起特殊的病理变化。例如肉毒梭菌产生的肉毒毒素,能阻断神经末梢释放的起传递信息作用的乙酰胆碱,使眼肌、咽肌等麻痹,引起眼睑下垂、复视吞咽困难等,严重的可因呼吸肌麻痹不能呼吸而死亡。又如白喉棒状杆菌产生的白喉毒素,特别喜欢结合在外周神经末梢、心肌等处,使那些容易受感染的细胞中蛋白质的合成受到影响,从而导致外周神经麻痹心肌炎等。

大多数外毒素不耐热,在60℃的温度下加热半小时就可以破坏它们。葡萄球菌肠毒素是例外,若蛋糕等食品被葡萄球菌污染产生肠毒素后,即使在100℃的高温下加热半小时,食后仍能发生食物中毒

外毒素是一类蛋白质,它能刺激宿主免疫系统产生良好的免疫应答反应,形成能中和外毒素毒性的特异性免疫球蛋白,这种球蛋白称为抗毒素。抗毒素存在于宿主血清中。例如康复后的白喉病人血清中就可以检测到白喉抗毒素。外毒素性质不稳定,若用0.3%-0.4%的福尔马林(甲醛)液作用1个月左右,毒性便降至几乎没有,但是这种没有毒性的蛋白质刺激机体发生免疫反应的能力(称为免疫原性)并未减弱。这种脱去毒性的外毒素称为类毒素。利用类毒素毒性很弱而免疫原性强的特点,可以做成预防针来进行免疫预防接种,使接种者通过自身的免疫系统产生足量的抗毒素,以预防以后可能入侵的外毒素产生菌的感染。目前用于预防白喉和破伤风的免疫制剂就是它们的类毒素。如果已经患了白喉、破伤风等外毒素产生菌引起疾病的患者,再接种相应的类毒素已来不及了,因为从注射类毒素到产生足量抗毒素约需1个月时间。有鉴于此,于是生物制品研究所等制造免疫药品的单位将类毒素接种到马身上,使马匹产生特异抗毒素,再将这些抗毒素提纯精制,制成治疗用针剂。用这些抗毒素就能治疗那些白喉或破伤风患者。

按细菌外毒素对宿主细胞的亲嗜性和作用方式不同,可分成神经毒素(破伤风痉挛毒素、肉毒毒素等)、细胞毒素(白喉毒素、葡萄球菌毒性休克综合征毒素1、A群链球菌致热毒素等)和肠毒素(霍乱弧菌肠毒素、葡萄球菌肠毒素等)三类。

多数外毒素的分子结构由A和B两种亚单位组成。A亚单位是外毒素的活性部分,决定其毒性效应;B亚单位无毒,能与宿主易感细胞表面的特殊受体结合,介导A亚单位进入细胞,使A亚单位发挥其毒性作用。所以,外毒素必须A、B两种亚单位同时存在才有毒性。因为单独的毒性A亚单位,不能自行进入易感细胞。因为B亚单位与易感细胞受体结合后能阻止该受体再与完整外毒素分子结合,现有学者利用这一特点,正在研制外毒素B亚单位疫苗以预防相应的外毒素性疾病。

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