病理学/环境致癌因素及其致癌机制

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1.化学致癌因素 现已确知的对动物有致癌作用的化学致癌物约有1000多种,其中有些可能和人类癌瘤有关。对 化致癌物的研究表明:①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌,称为直接作用的化学致癌物,如烷化剂。绝大多数则 只有在体内(主要是在肝)进行代谢,活化后才能致癌,称为间接作用的化学致癌物或前致癌物,其代谢活化产物称终末致癌物。如3,4-苯并芘间接致癌物, 其终末致癌物是环氧化物;②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团,如环氧化物、硫酸酯基团等。它们都与细胞大分子的亲核基团(如DNA分子中 的鸟嘌呤的N-7、C-8,腺嘌呤的N-1、N-3,胞嘧啶的N-3等)共价结合,形成加合物,导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂 (mutagens);③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质称为促癌物(promoter),如巴豆油激素、酚和某些药物。致癌物引发初始变化称为激发作用(initiation),而促癌物的协同作用称为促进作用(promotion)。据 此,Berenblum(1942)提出致癌过程的第二阶段学说,即激发和促进两个过程。现在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程,使得一种原癌基 因(如ras基因)突变性活化,这种突变可遗传给子代细胞;促进过程据目前研究,可能是由于促癌剂(如巴豆油) 是细胞内信号转导通道的关键性成分——蛋白激酶C的活化剂,并且能使某些细胞分泌生长因子所致。因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分 化,最后在附加突变的影响下形成恶性肿瘤。此学说在预恶性肿瘤具有现实意义,因为激发过程是很短暂的,大多不可逆转,而促进过程则很长,一般需10~20 年。因此,如能减少环境中的促癌因子,亦可有效地预防恶性肿瘤的发生。

主要的化学致癌物质有以下几类:

(1)间接作用的化学致癌物:

1) 多环芳烃:存在于石油煤焦油中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘,1,2,5,6-双苯并蒽,3-甲基胆蒽及9,10-二甲苯蒽等。这些致癌物质在使用 小剂量时即能在实验动物引起恶性肿瘤,如涂抹皮肤可引起皮肤癌皮下注射可引起纤维肉瘤等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分,还可由于有机物的燃烧 而产生。它存在于工厂排出的煤烟、烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率之日益增加,公认与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外,据调 查,烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃,这可能和某些地区胃癌发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化 物,后者以其亲电子基因(不饱和的C-C键)与核酸分子以共价健结合而引起突变。

2) 芳香胺类与氨基偶氮染料:致癌的芳香胺类,如乙荼胺、联苯胺、4-氨基联苯等,与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料,如以前在食 品工业中曾使用过的奶油黄(二甲基氨基偶氮苯,可将人工奶油染成黄色的染料)和猩红,在动物实验可引起大白鼠的肝细胞肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝 代谢。芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物,然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出,并在膀胱水解释放 出活化的羟胺而致膀胱癌。

3)亚硝胺类:亚硝胺类物质致癌谱很广,可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大兴趣的主要 是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体;也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下,亚硝酸盐与来自 食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明,该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化,形成 有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

4)真菌毒素黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中,尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄 曲霉毒素有许多种,其中黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1)的致癌性最强,据估计其致癌强度比奶油黄大900倍,比二甲基亚硝胺大75倍,而且化学性很稳定,不易被加热分解,煮熟后食入仍有活性。黄曲霉毒素 B1的化学结构为异环芳烃,在肝通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示 黄曲霉毒素B1在食物中的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒HBV感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的 关系方面,分子生物学的研究表明,黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性,而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起 的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外,也 已证明,在我国食管癌高发地区居民食用的酸菜中分离出的白地霉菌,其培养物有促癌或致癌作用。

(2)直接作用的化学致癌物:这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌,一般为弱致癌剂,致癌时间长。

1) 烷化剂与酰化剂:例如抗癌药中的环磷酰胺氮芥、本丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤,如在化学治疗痊愈 或已控制的白血病何杰金淋巴瘤卵巢癌的病人,数年后可能发生第二种肿瘤,通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人,如类风湿性关节炎和 Wegener肉芽肿的病人,他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

2)其它直接致癌物:金属元素对人类也有致 癌的作用,如镍、铬、镉、铍等,如炼镍工人中,鼻癌和肺癌明显高发;镉与前列腺癌肾癌的发生有关;铬可引起肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子,如 镍、镉、铅、铍、钴等,是亲电子的,因此可与细胞大分子,尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金属元素和有机化合物也有致癌 性,如砷可诱发皮肤癌;氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤;苯致白血病等,也受到关注。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关,因此彻底治理环境污染,防治职业病,对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等。表7-5列出主要的化学致癌物、易感人群和诱发的肿瘤。

表7-5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

化学致癌物 易感人群 诱发的主要肿瘤
直接作用的
烷化剂 接受化学治疗的恶性肿瘤病人 白血病
间接作用的
多环芳烃 吸烟者、食用熏制鱼肉者 肺癌、胃癌
芳香胺 染料工人、橡胶工人 膀胱癌
亚硝胺 亚硝酸盐污染食物的食用者 食管癌、胃癌
黄曲霉毒素B1 污染食物的食用者 肿细胞性肿癌
石棉纤维 矿工、接触者 肺癌、胸膜间皮瘤
氯乙烯 塑料厂工人 肝血管肉瘤
橡胶工人、染料工人 白血病
矿工、农药工人和喷撒者 皮肤癌、肺癌、肝癌
炼镍工人 鼻癌、肺癌
接触含铬气体者 鼻癌、肺癌、喉癌
接触者 前列腺癌、肾癌

(采自Basic Pathology,1992,有改动)

2.物理性致癌因素 已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射。异物、慢性炎性刺激和创伤亦可能与促癌有关。

(1) 电离辐射:包括X射线、γ射线、亚原子微粒(β粒子、质子、中子或α粒子)的辐射以及紫外线照射。大量事实证明,长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放 射性同位素,可以引起各种不同的恶性肿瘤,例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时,常可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌;其急性和慢性粒细胞 性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受过X线照射的儿童,其急性白血病的发生率高于一般儿童。开采含放射性物质(钴、氡等)的矿 工易患肺癌。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民,经过长期观察,发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高(照射后4~8年为发病 高峰),甲状腺癌乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者,甲状腺癌发生率明显增高。有些放射性同位素如32P、48Sr、 210Po、239Pu等摄入能诱发骨肉瘤

辐射能使染色体断裂易位和发生点突变,因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的潜伏期较长,因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素(如化学致癌剂病毒等)所致的附加突变之后,才会出现。

动 物实验和临床观察均证实,阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌基底细胞癌恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发 生。其作用机制是细胞内DNA吸收了光子,使其中相邻的两个嘧啶连接(包括胸腺嘧啶与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶),形成嘧啶二聚体。二 聚体又形成环丁烷,从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架,妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列DNA修复酶所修复,因此 皮肤癌发病少见。而一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)的患者,由于先天性缺乏修复DNA所需的酶,不能将紫外线所致的DNA的损害修复,皮肤癌的发病率很高。

(2)热 辐射的促癌作用:克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖,有时在腹部引起“怀炉癌”;我国西北地区居民冬季烧火取暖,有时臀部皮肤发生癌变形成所谓“炕癌”。这些 说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”,有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。

(3)慢性炎性刺激:肿瘤 必须在细胞增生的基础上发生。慢性炎症时产生的细胞生长因子能使细胞持续增生,在此基础上DNA易发生突变而发生肿瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮肤 溃疡结石引起的慢性胆囊炎慢性子宫颈炎和子宫内膜增生等病变有时可发生癌变,可能即与此有关。

(4)异物:石棉和石棉制品能导致人的胸 膜间皮瘤,重度暴露于石棉纤维的工人,其胸膜间皮瘤的发生率可达2%~3%,潜伏期一般为20年。动物实验证明,植入动物体内的异物,如塑料、金属片,玻 璃纤维等,可以诱发各种肉瘤。肿瘤的发生与植入物体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类对于异物刺激有较大的耐受性,虽然尚 无植入塑料和金属致癌的报道,但是已人工乳房(有机硅橡胶制成)与乳腺癌有关的报告。

另一种与肿瘤有关的异物是寄生虫。医学文献中早就有埃及血吸虫感染的病人,其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。在我国,日本血吸虫

■[此处缺少一些内容]■

RNA病毒(逆转录病毒)的研究导致了癌基因的发现,并由此开创了肿瘤的分子遗传学。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多。

(1)RNA 致瘤病毒:对动物逆转录病毒致癌的研究发现,由于病毒类型的不同,它们是通过转导(transduction)或插入突变(insertional mutagenesis)这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中,并使宿主细胞分生转化的。①急性转化病毒:这类病毒含有从细胞的原癌基因转导的 病毒癌基因,如src,abl,myb等,这些病毒感染细胞后,将以其病毒RNA为模板通过逆转录酶合成的DNA片断整合(integration)到宿 主的DNA链中并表达,导致细胞的转化;②慢性转化病毒:这类病毒(如鼠乳腺癌病毒)本身并不含有癌基因,但是有促进基因,当感染宿主细胞后促进基因也可 由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近,引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达,使宿主细胞转化。

人类T细胞 白血病/淋巴瘤病毒I(human T-cell leukemia/lymhoma virus I,HTVL-1)是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒,与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV-1病毒与AIDS病 毒一样,转化的靶细胞是CD4+的T细胞亚群(辅助T细胞)。HTLV-1在人类是通过性交血液制品和哺乳传播的。受染人群发生白血病的机率为1%,潜 伏期为20~30年。HTLV-1转化T细胞的机制还不甚清楚。HTLV-1不含有任何已知的癌基因,也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。 HTLV-1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产物对病毒的复制十分重要,因其通过对5’-长末端重复片段(5’-long terminal repeat region,5’-LTR)的作用刺激病毒mRNA的转录。Tax蛋白也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转录,如编码调节细胞内其它基因表达的 P55蛋白c-fos基因,编码PDGF的c-sis基因,编码IL-2及其受体的基因和髓样生长因子(即粒-单核细胞集落刺激因子,GM-CSF)的基 因。IL-2及其受体的基因激活后可以建立起一个自分泌体系(autocrine system)能直接引起T细胞的增生;GM-CSF作用于巨噬细胞,使其产生IL-1,从而引起T细胞的增生。因此HTLV-1是通过Tax基因转化细 胞的。这些增生的T细胞最初是多克隆性的,而且出现二次突变的可能性大大增加,如其中的某一个发生第二次突变,将导致单克隆性的T细胞肿瘤。

(2)DNA 致瘤病毒:DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究,尤其是对多瘤病毒的研究,提示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后 果:①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中,病毒的复制不会受到干扰,大量的病毒复制最终使细胞死亡;②要引起细胞的转化,病毒基因必需整合到宿主 的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。多瘤病毒的T基因编码的蛋白质T抗原具有酪氨酸激酶活性,能像生长因子受体那样刺激细胞DNA合成,并使细胞持续 增生,而后形成肿瘤。与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种:

1)人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV):HPV与人类上皮性肿瘤,主要是与子宫颈肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的关系,近年来已有大量资料予以证实。HPV的某些亚型(如 16、18型)的DNA序列已在75%~100%的宫颈癌病例的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚。近来发现HPV的16、18和31高危亚型 的早期病毒基因产物E6和E7蛋白,极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其抑制细胞生长的功能。在体外,Rb和p53基因产物失活能使人类棘细胞转 化并且长期存活,但不形成肿瘤。这时如果再转染一个突变的ras基因,就会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的,需要环境因素的协 同。

2)Epstein-Barr病毒(EBV):与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤鼻咽癌

伯基特淋巴瘤是一种B细胞性 的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地。在流行地区,所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且出现特异的染色体易位t(8:14)。EBV对B细 胞有很强的亲和性,能使受染的B细胞发生多克隆性的增生。在正常的个体这种增生是可以控制的,受染者没有症状或者临床表现自限性传染性单核细胞增生 症。而在非洲流行区,由于疟疾或其它感染损害了患者的免疫功能,受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发生附加的突变(如t(8:14)),则后者使 c-myc激活,导致进一步的生长控制丧失,并在其它附加基因损伤的影响下,最终导致单克隆性的肿瘤出现。

鼻咽癌在我国南方和东南亚流行,EBV的基因组也在几所有肿瘤细胞中发现。但是与伯基特淋巴瘤一样,EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其它因素的配合。

3) 乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,HBV):流行病学调查发现,慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白(癌蛋白)的基 因,其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的:①如在前文所述,HBV导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生,这使另外的 致癌因素(如黄曲霉毒素B1)的致突变作用容易发生;②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分,使受染肝细胞的几种原癌基因激活;③在某些病人,HBV 的整合可导致p53基因的失活。由此可见,肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。

32 肿瘤发生的分子生物学基础 | 影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制 32
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