小儿结节性硬化综合征

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结节性硬化综合征结节性硬化症(tuberous sclerosis)又称Bourneville综合征、Pringle综合征、Bourneville-Pringle母斑病、面部对称性血管扩张纤维瘤母斑(naevus fibromatous angiectodes symmetricus faciei)等,是神经皮肤综合征的一个型。随着分子生物学技术的应用,对该病的认识有进一步提高,目前认为是以多器官的组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病,除外周神经、骨骼肌松果体外可累及所有组织器官。临床以儿童期对称性面部丘疹癫痫样发作、智能障碍、神经系和视网膜异常等为特征。

据文献报告,本病的发病率约为1/10万~3/10万患病率为5/10万男女之比约2∶1~3∶1

目录

小儿结节性硬化综合征的病因

(一)发病原因

本病呈常染色体显性遗传,有遗传异质性,由9q34.1-q34.2、11ql4-q23或12q22-q24.1座位的基因突变所致。显性遗传,多数为散发病例。亦有人认为与胚胎发育不良有关。本病为胚细胞瘤经过,可能在胚胎期或其后的发育关键时刻,缺乏某种抑制生长因子,因而使分化良好的细胞增生和肥大所致,属于先天性细胞组织发育异常

显性遗传受显性基因控制,在同源染色体上,两个同型显性基因成对存在,或显性、隐性基因等位基因存在时,才显现出来。

(二)发病机制

脑部的典型病变是皮质灰质硬化斑块。系由原始的神经胶质增生所致,有多核的巨大细胞,可发生囊性变或钙盐沉积。为黄白色或白色结节,硬如软骨。脑内结节长大时,可阻塞室间孔,造成脑积水。常伴发脑血管畸形神经胶质瘤脑膜瘤错构瘤皮脂腺瘤实际上是是起源于皮下组织内的终末神经纤维,由过度增生的结缔组织所组成。可伴发视网膜晶体瘤、视神经胶质瘤心脏横纹肌瘤、其他脏器肿瘤骨骼畸形等。

小儿结节性硬化综合征的症状

以多器官的组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病临床表现有以下几方面:

本病临床表现中以惊厥皮脂腺瘤为突出症状。大多在10岁前发生癫痫和智能减退, 该病的发病年龄0-15岁,多数在10岁以下,男女比例为2-3:1,在人群中的发病率为1:5800-10000,但仅有1/3的病例有典型症状。

1.皮肤瘤 多在2~6岁病儿以面部皮脂腺瘤为常见,少数出生时即出现,青春期明显。呈对称性蝶形分布于鼻翼两侧及面额、两颊、眼睑等处。外形似小球状,从针头大小至豌豆大小,橙红色的丘疹或小结节触之较硬,富有血管脂质,压之退色。部分可见甲周纤维瘤、颗粒状斑、鲨皮斑或白斑牛奶咖啡斑,分布于手臂、下肢及躯干。

2.智力低下:大约有90%的患儿智力低于正常水平。智力低下的程度可轻可重,一般3岁左右才表现出来,随着年龄增长而逐渐明显,语言发育也相应迟缓。

3.神经精神症状 90%以上患儿有癫痫样发作或婴儿痉挛症发作,常为首发症状,常于婴儿期至3岁内发生。理解力与记忆力减退,呈进行性加重,严重者成为痴呆。部分病例可因脑室结节引起梗阻性脑积水,或颅内肿瘤血管畸形而导致的颅内高压症及相应体征

4.视网膜病变视网膜灰色或黄白色斑状,视野出现盲点,视网膜晶体瘤,眼底有桑葚样肿物,有折光;

5.内脏肿瘤:有的病儿可在肝、脾、肾、脑、心或肺部发现肿瘤:肾囊肿和泌尿系畸形肾脏混合肿瘤——错构瘤;心脏横纹肌瘤、胃肠系统良性肿瘤等。

6.其他 患者可有牙釉质凹限,尚可有甲状旁腺甲状腺胸腺乳腺肾上腺卵巢膀胱和子宫等部位的病变。

当病儿出现惊厥、皮脂腺瘤、智力低下和内脏改变等典型表现时,可诊断为本病。因皮脂腺瘤早期不常见到,故在婴儿有惊厥发作伴有皮肤白斑者应疑及本病。此时应行颅骨拍片、气脑造影CT检查、脑电图检查等。

1998年国际结节性硬化症协会委员会提出的TSC新的诊断标准:

1.主要指征:(1)面部血管平滑肌瘤或前额斑块(2)非外伤性指(趾)甲或甲周纤维瘤(3)色素减退斑(≥3)(4)鲨革样皮疹(结缔组织痣)(5)多发性视网膜错构瘤结节(6)皮质结节(7)室管膜下结节(8)室管膜下巨细胞星形细胞瘤(9)单个或多发的心脏横纹肌瘤(10)多发性淋巴血管平滑肌瘤(11)肾血管平滑肌瘤

2.次要指征:(1)多发性、随机分布的牙釉质凹陷(2)错构瘤性直肠息肉(组织学证实)(3)骨囊肿(4)脑白质放射状移行束(放射学证实)(5)牙龈错构瘤(6)非肾性错构瘤(7)视网膜色素缺失斑(8)Confetti色素缺失斑(9)多发性肾囊肿

小儿结节性硬化综合征的诊断

小儿结节性硬化综合征的检查化验

各部位CT检查:脑部CT可发现脑室周围及皮层有密度增高影,此种改变出现较早。可在眼、肾脏心脏、肝脾、肺部及脑发良性肿瘤

脑部X线:脑室周围钙斑、室壁内小结节突出及脑萎缩等。颅骨拍片可见有散在的、不规则的如棉花团样的钙化点。伴颅内肿瘤时可出现脑局灶症状颅内压增高

脑电图检查脑电图多不正常,随病程发展而变化甚大,婴儿时脑电图常呈高峰节律紊乱。其他异常脑电图还可表现为持续的局限性或弥漫性异常,可为棘波、尖波、棘慢波或慢波。

气脑造影:可显示脑室轻度扩张或有凸出的结节

皮损:为躯干和肢体的脱色斑,稍迟才出现特征性的面,对称性地分布于双颧和鼻部,呈黄色或橘红色,大小约1~10mm不等。

眼底检查:可见视网膜晶体瘤。

体格检查 :一般情况可,呆傻面容。眼眶周围有蝶形斑块或是紫褐色结节。

小儿结节性硬化综合征的鉴别诊断

临床表现实验室检查脑脊液等检查,有助鉴别诊断;颅骨拍片、气脑造影改变可助确诊。

惊厥:是小儿时期常见的急症,表现为突然发作的全身性或局限性肌群强直性和阵挛抽搐。多数伴有意识障碍小儿惊厥发病率为成人的10倍,尤以婴幼儿多见。

神经纤维瘤病:神经纤维瘤病是一种少见的遗传性疾病,其特征是皮肤色素沉着斑和多发性神经纤维瘤。约25-50%患者有阳性家族史。患者可在生后不久皮肤即出现色素沈着斑,呈牛奶咖啡色,逐渐增多或扩大。

小儿结节性硬化综合征的并发症

自闭症:出现自闭症者达 17~61%,而自闭症患者中1~14%有结节性硬化症

痴呆: 理解力与记忆力减退,呈进行性加重,

颅内高压症:可因脑室结节引起梗阻性脑积水,瘤或颅内肿瘤血管畸形而导致的颅内高压。

肿瘤:约半数患儿发生视网膜晶状体瘤,皮肤、肺、肾、骨和心脏也可出现肿瘤。如:肾脏混合肿瘤、心脏横纹肌瘤、胃肠系统良性肿瘤神经胶质瘤脑膜瘤、视网膜晶体瘤等。横纹肌肌瘤是引起早天的一个重要原因,大多数有心脏病变的儿童在青春期前即死亡。

此外,还发现本病患者中有多种内分泌异常。

小儿结节性硬化综合征的预防和治疗方法

预防措施包括避免近亲结婚携带者基因检测产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。

进行遗传咨询

对于有家族病史的:要遗传咨询可以帮助患病成人进行选择性生育。

婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用,作用大小取决于检查项目和内容,主要包括血清学检查(如乙肝病毒梅毒螺旋体艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史等,做好遗传病咨询工作。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查,包括定期的超声检查、血清学筛查等,必要时还要进行染色体检查

由于大多数病例是由未患病父母发生了完全不能预测的基因突变所引起的。所以在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的检查。X线检查(妊娠5个月后),对诊断胎儿骨骼畸形有利;

早诊断早治疗是本病的防治关键。

小儿结节性硬化综合征的西医治疗

(一)治疗

本病征尚无特殊治疗方法,主要是对症治疗。有婴儿痉挛或癫痫发作者可依发作类型用抗癫痫药物治疗或选择性进行癫痫外科治疗。有脑肿瘤颅内高压时可行外科手术切除,应用脱水剂降低颅内压分流术。患者若肿瘤直径小于3.5-4.0cm则需每半年检查一次B超。若肿瘤直径大于3.5-4.0cm可考虑行预防性肾动脉栓塞或手术(如摘除或部分性肾切除)。若发现脑巨细胞星形细胞瘤进行性增大,可在症状出现前或局部浸润前进行手术。脑脊液循环受阻可手术治疗,面部皮脂腺瘤可行整容术。

(二)预后

本病病程进展缓慢部分患者预后不良,多数患者可存活数十年。死亡原因多为脑部病变所致,心脏横纹肌瘤是重要死因之一。存活至成年者不多,因存活期不长,受胎能力低下,患病家系有自然消之趋向。肾功能衰竭心力衰竭癫痫持续状态呼吸衰竭并发症为主要死亡原因。

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