克龄蒙

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克龄蒙

【中文名称】: 克龄蒙

【简写拼音】: KLM

【英文名称】: Climen

【所属类别】: 性激素及促性激素

【成分】 戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮1mg(10片复方片剂)

【规格】 片剂21片。  

目录

药理作用

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装含有雌激素戊酸雌二醇,是天然人体17β-雌二醇前体。其另一成份醋酸环丙孕酮是合成的羟孕酮衍生物,具有孕激素、抗促性腺激素抗雄激素的特性。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的成份和序贯方案,包括一个天的单用雌激素阶段、一个天的雌、孕激素联合阶段以及一个天的停药间期。如果规律服药,对于有完整子宫的妇女可建立起月经周期

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装使用期间,排卵不受抑制,并且内源性激素的生成几乎不受影响。由于其序贯的成份,该制剂可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期,也可在围绝经期妇女中用于治疗不规则子宫出血

更年期卵巢雌二醇分泌的减少及最终消失,导致体温调节的不稳定,引起伴随睡眠障碍多汗潮热皮肤和粘膜退化体征(特别是在泌尿生殖道部位)更容易受到影响。经常提到但特异性较低的部分更年期综合征症状为诸如心绞痛主诉心悸、易怒、神经质乏力、注意力不能集中、健忘、性欲丧失和关节肌肉疼痛。激素替代治疗(HRT)可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT减少骨吸收,延缓或阻止绝经后的骨丢失。HRT的长期治疗已经显示减少绝经后妇女外周骨折的风险。当HRT中止时,骨量降低的速度与刚绝经后的时期相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤胶原含量及厚度也有积极的作用,并能延迟皮肤皱纹的发展。此外,醋酸环丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装对于与雄激素有关的疾病(如痤疮皮脂溢雄激素性秃发)的有益作用。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT改变了脂质谱。它降低了总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇,并且可以增加高密度脂蛋白胆固醇甘油三酯的水平。由于醋酸环丙孕酮无雄激素特性,因此对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的雌激素的代谢效应没有或几乎没有对抗作用。已发现戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的这种作用对于属于引起动脉粥样化的脂蛋白类型的妇女尤为明显。

在一个雌激素替代方案中,如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装,加用一种孕激素,每周期至少10天,对于有完整子宫的妇女,可减少子宫内膜增生的危险及伴随的腺癌危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的适应症的疗效。

观察性研究以及大规模的临床试验显示,接受HRT的绝经后妇女中结肠癌发病率降低。机制目前尚不清楚。  

药代动力学

戊酸雌二醇

吸收 戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过肝脏的过程中,类固醇酯分解为雌二醇及戊酸。同时,雌二醇进一步代谢,如分解为雌酮雌三醇硫酸雌酮。口服戊酸雌二醇后,只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的生物利用度

分布 通常服药后4-9小时达到雌二醇的最高血清浓度,约为30 pg/mL。服药后24小时内,血清雌二醇水平下降至约15 pg/mL。

雌二醇与白蛋白性激素结合球蛋白(SHBG)结合。血清中雌二醇未结合的部分约为1-1.5%,与SHBG结合的部分为30-40%。

雌二醇在单次静脉给予后的表观分布容积约为1L/kg。

代谢 外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后,药物的代谢遵循内源性雌二醇的生物转化途径。雌二醇主要在肝脏代谢,但也在肝外,如肠道、肾、骨骼肌靶器官代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、儿茶酚雌激素及这些化合物硫酸盐葡萄糖醛酸化物的形成,这些物质的雌激素活性明显降低,或甚至无雌激素活性。

清除 单次静脉使用后,雌二醇的总血清清除率显示高度的变异性,范围在10-30 mL/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到胆汁中,进入所谓的肝肠循环。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。

稳态情况 多次给药后,观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在30(最低值)-60(最高值)pg/mL之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物,血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后2-3天内,雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

醋酸环丙孕酮

吸收 口服后,醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度约为口服剂量的88%。

分布 单次给予醋酸环丙孕酮1 mg后1-2小时,醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为8 ng/mL。随后,醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降,半衰期各为0.8小时及2.3天。

醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约3.5-4%不与蛋白结合。醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合主要为非特异性的,因为只有小部分与不耐热的蛋白,如性激素结合球蛋白(SHBG)及皮质醇结合球蛋白(CBG)结合,这表明SHBG的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

生物转化 醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢,包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是15β-羟基衍生物。

清除 醋酸环丙孕酮的总血清清除率为3.6 mL/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除。剂量的大部分以代谢产物的形式,按尿液/胆汁为3:7的比例排除,半衰期约为1.9天。血清中的代谢产物以相似的半衰期1.7天清除。

稳态情况 由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长,可以预期,一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以2-2.5的系数在血清中蓄积。  

药物相互作用

巴比妥酸盐保泰松、乙内酰尿、利福平氨苄西林可降低药的活性。与本药合用时,口服降糖药胰岛素的用量需改变。  

毒理研究

全身毒性

重复给予戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮的全身耐受性研究未显示有与使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装有关的特殊危险。

基因毒性与致癌性

在公认的一线基因毒性实验中,雌二醇或醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而,进一步的实验显示,醋酸环丙孕酮能够与大鼠和猴的肝脏细胞中的DNA产生聚合体(和DNA修复活性的增加),在新鲜分离的人类肝细胞中也可以检测到,但在狗的肝细胞中没有检测到DNA聚合体。

当暴露在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下时,会发生DNA聚合体的形成。在体内实验中,醋酸环丙孕酮给药后,会发生局限性的,可能是肿瘤前期的肝脏病变发生率增加,在雌性大鼠的肝脏病变中,细胞酶系发生改变,在携带细菌基因作为突变靶目标的转基因大鼠中发现突变频率增加。

至今的临床经验及实施良好的流行病学研究,不支持在推荐的剂量下,人体肝脏肿瘤的发生率增加。与其它性激素相比,醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出任何特殊的致瘤可能性。

如果考虑到多年的临床经验,对这两种成份的研究不提示使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后将预期到致瘤风险性增加。但必须记住,性激素能促进某些激素依赖性组织及肿瘤的生长。

胚胎毒性与致畸

在对性激素敏感的生殖器分化期(大约在妊娠的第45天)给予醋酸环丙孕酮,高剂量会导致雄性胎儿的雌性化现象。对曾在宫内接触过醋酸环丙孕酮的男性新生儿的观察,未显示任何女性化的征象。但不管怎样,妊娠期间禁用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装。

由于服用2 mg戊酸雌二醇后不会引起非生理性的雌二醇血浆浓度,可以预期该制剂的这一成份对胎儿无危害。  

适应症

该品在与孕激素联合使用建立人工月经周期中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏:血管舒缩性疾病(潮热),生殖泌尿道营养性疾病(外阴阴道萎缩性交困难,尿失禁)以及精神性疾病(睡眠障碍,衰弱)。

预防原发性继发性雌激素缺乏所造成的骨质丢失。  

用量用法

口服给药

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装将按照下面的治疗方案给药:

在治疗期间内,可能发生撤退性出血

治疗可以从任何一天开始。然而,当从其他的序贯激素替代治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装时,建议在出血后开始服药,即一个的序贯激素替代疗法从这一天开始。

为预防绝经的骨质疏松,治疗的疗程为若干年。

如果患者忘记服药,忘记的药片应该在24小时内服用,以避免发生撤退性出血。如果出现间断性出血,继续服药以避免出现更严重的出血。如果出血持续,或出血在若干个连续周期重复出现,或者在戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装长期治疗后首次出现出血,有必要进行全面的妇科检查以排除任何器质性原因。

应该定期(每6个月)进行利弊权衡再评估,以便在需要时调整或停止给药:

禁忌

下面所列的任何一种情况存在时,不应开始激素替代治疗(HRT)。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况,应立即停药。

尽管在治疗期间凝血因素短期内不会改变,如遇下述情况,通常同样不应使用本品(为谨慎起见,原因是目前还没有足够的流行病学资料):

不良反应

除了列在“注意事项”中的不良反应,下列不良反应在口服不同HRT制剂的使用者也曾有报导。

-心血管意外和栓塞

-胆汁积郁性黄疸

-良性乳腺病子宫肿瘤(如纤维瘤增加)

-肝腺瘤:可能引起意外的腹腔内出血

-乳溢:应检查以排除垂体腺瘤

阴道出血类型的改变,异常出血或大量出血,突破性出血,点滴出血(连续治疗期间不规律出血通常好转),痛经阴道分泌物的改变,经前样综合征乳房疼痛、触痛或增大。

消化不良腹胀恶心呕吐腹痛

皮疹和各种皮肤疾病

头痛偏头痛头晕焦虑/抑郁症状,疲乏。

心悸,水肿肌肉痉挛,体重改变,食欲增加,性欲改变,视觉异常,不能耐受隐形眼镜,过敏反应。  

注意事项

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装不能用于避孕。如需要,应采用非激素方法避孕(周期和体温方法除外)。如果发生了妊娠,必须中止服药,直至除外妊娠(见"孕妇及哺乳期妇女用药")。

如果下列任何一种情况/危险因素存在或恶化,在开始或继续HRT前应进行个体利弊分析。

静脉血栓栓塞

随机对照性以及流行病学研究均表明发生静脉血栓栓塞(VTE)性疾病即深静脉血栓形成或肺栓塞的相对风险增加。因此给有VTE风险因素的妇女进行HRT前应与患者商量以仔细权衡利弊。

公认的VTE风险因素包括个人史,家族史(直系亲属在相对较早的年龄时发生过VTE可能提示有遗传倾向)及重度肥胖。VTE的风险也随年龄的增加而增加。静脉曲张在VTE中的可能作用没有定论。

长时间制动、较大的择期或创伤后手术、或严重外伤时,VTE的风险可以暂时增加。根据具体情况和制动时间,应考虑暂时停用HRT。

如果出现血栓形成的症状或疑有血栓,应立即停止治疗。

动脉血栓栓塞

连续性联合应用共扼雌激素以及醋酸甲羟孕酮(MPA)的随机对照性研究没有发现对心血管方面受益的证据。采用这种联合治疗的大型临床试验显示,在第1年的使用中冠心病(CHD)的风险可能增加,并且以后也没发现益处。作为次要结果,发现中风的风险增加。对于其它的HRT产品,至今尚未开展检查在心血管发病率和死亡率方面益处的长期随机对照性试验。因此,不知道这种风险的增加是否也扩展到含有不同雌激素和孕激素的HRT产品。

子宫内膜癌

长期使用无对抗的雌激素会增加发生内膜增生或内膜癌的风险。研究表明,在治疗方案中适当地加入孕激素,可以限制这种风险的增加(见药效学特性)。

乳腺癌

临床和观察性研究报告,使用HRT数年的妇女发生乳腺癌的风险增加。这些结果可能是由于得到早期诊断和HRT的生物学作用,或二者综合作用的结果。随着治疗时间的延长,相对风险增加(每使用年增加2.3%)。这一结果与自然绝经每延迟1年的妇女乳腺癌风险的增加情况类似(每延迟1年增加2.8%)。停止HRT后的前5年内增加的风险逐渐消失。使用HRT的妇女发现的乳腺癌与未使用者相比,更可能局限于乳腺

肝脏肿瘤

使用激素,如HRT产品中所含的成份后,在罕见病例观察到肝脏良性肿瘤,甚至在更罕见的病例观察到肝脏恶性肿瘤。在个别病例,这些肿瘤导致危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼痛,肝脏肿大或腹腔内出血的体征,鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。

胆囊疾病 已知雌激素可以增加胆结石的发生。某些妇女在雌激素治疗期间易发生胆囊疾病。

其它情况 如果首次出现偏头痛或频繁而异常重度的头痛,或有其它可能是脑血管阻塞的先兆症状时,应立即停止治疗。

尚未确定使用HRT与发生临床高血压之间的关系。有报道,使用HRT的妇女血压轻微升高,但有临床意义的升高罕见。然而,如果个别病例使用HRT期间发生持续性的有临床意义的高血压,应考虑停止HRT。

非重度的肝功能异常,包括高胆红素血症如Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征,均需密切监测并应定期检查肝功能。一旦出现肝功能指标的恶化,应停止HRT。

妊娠期间首次发生的或既往使用性甾体激素时发生过的胆汁郁积性黄疸或胆汁郁积性瘙痒,如出现复发,必须立即停止HRT。

甘油三酯中度升高的妇女需要特别的监测。这些妇女使用HRT可能会使甘油三酯的水平进一步升高,从而有发生急性胰腺炎的危险。

虽然HRT可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量有影响,但糖尿病患者使用HRT时通常不需要改变治疗方案。但对使用HRT的糖尿病妇女应仔细监测。

某些患者在使用HRT时可以发生雌激素刺激的不良反应,如异常的子宫出血。治疗期间发生频繁或持续异常的子宫出血时应进行子宫内膜检查。

如果对不规律月经周期的治疗不成功,必须采取适当的诊断措施以除外器质性疾病。

在雌激素的影响下,子宫肌瘤的体积可能增大。如果观察到这种情况,应该中止治疗。

如果在治疗过程中子宫内膜异位症被激活,建议中止治疗。

如果疑有泌乳素瘤,在开始治疗前应排除。

偶尔发生黄褐斑,尤其是有妊娠黄褐斑病史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女,在使用HRT期间应避免阳光或紫外线照射。

有报道在使用HRT时以下情况可能发生或恶化。虽然与使用HRT有关的证据还不是结论性的,有以下情况的妇女在接受HRT时仍应被密切监测:癫痫、良性乳腺疾病、哮喘、偏头痛、卟啉症耳硬化症系统性红斑狼疮小舞蹈病

医学检查/咨询

在开始或重新使用HRT前,应该按照禁忌和注意事项全面询问病史并进行体格检查,并定期复查。这些检查的频率和内容,应根据已建立的临床规范进行,并根据每一位妇女具体情况进行调整,但一般都要包括盆腔器官。这些检查包括常规宫颈细胞学,腹腔,乳腺和血压。 

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