假性甲状旁腺功能减退症

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假性甲状旁腺功能减退症(pseudo-hypoparathyroidism)是一种具有甲状旁腺功能减退症症状体征遗传性疾病。1942年由Albright首次报道,故又称Albright遗传性骨营养不良;本症主要是靶器官(骨和肾)对甲状旁腺激素失敏,甲状旁腺增生,血中甲状旁腺素增加,而临床表现甲状旁腺功能减退;典型病例还有独特的骨骼和发育缺陷。

目录

假性甲状旁腺功能减退症的病因

(一)发病原因

假性甲状旁腺功能减退症遗传性疾病。但疾病遗传方式不清楚,可能为多样性;在某些家族其遗传方式是X连锁显性遗传;而在另一些家族,可能是染色体显性突变所致,其表现各异。病因与遗传因素有关。

(一)继发性较为常见。最多见者为甲状腺手术时误将甲状旁腺切除或损伤所致。如腺体大部或全部被切除,常发生永久性甲状旁腺功能减退症,约占甲状腺手术中的1%~1.7%。甲状腺增生切除腺体过多也可引起本病。至于因甲状腺炎症,甲状腺功能亢进症接受放射性碘治疗后或因恶性肿瘤侵及甲状旁腺所致者较少见。

(二)特发性较少见。系自身免疫性疾病。可同时合并甲状腺和肾上腺皮质机能减退糖尿病,如多发性内分泌腺机能减退症;有的患者血中尚可检出抗胃壁细胞、甲状旁腺、肾上腺皮质和甲状腺的自身抗体

(二)发病机制

主要是由于甲状旁腺素(PTH)的靶器官(肾、骨),特别是近端肾小管上皮细胞受体不能接受或接受后不能活化腺苷环化酶,导致cAMP生成障碍;另一种情况是尽管有cAMP形成,但PTH不能起反应或周围器官对PTH有抵抗,引起PTH分泌增多,表现出骨营养不良综合征。病因与遗传缺陷有关。

假性甲状旁腺功能减退症的症状

症状

主要由于长期血钙过低伴阵发性加剧引起下列症状:

(一)神经肌肉症状由于神经肌肉应激性增加所致。轻症仅有感觉异常,四肢刺痛、发麻、手足痉挛僵直,易被忽视或误诊。当血钙降低至一定水平时(80mg/L以下)常出现手足搐搦发作,呈双侧对称性腕及手掌关节屈曲,指间关节伸直,大拇指内收,形成鹰爪状;此时双足常呈强直性伸展,膝关节髋关节屈曲;严重病例全身骨骼肌及平滑肌痉挛,可发生喉头支气管痉挛窒息等危象;心肌累及时呈心动过速心电图示QT延长,主要为ST段延长,伴异常T波;膈肌痉挛时有呃逆;小儿多惊厥,大多系全身性,像原因不明性癫痫大发作而可无昏迷大小便失禁等表现。上述症状均可由于感染过劳和情绪等因素诱发。女性在经期前后更易发作。血钙在70~80mg/L左右,临床上可无明显搐搦称为隐性搐搦症,若诱发血清游离钙降低或神经肌肉应激性增高时可发作,下列试验可使隐性者显示其病情:

1.面神经叩击试验(Chvostek征)以手指弹击耳前面神经外表皮肤,可引起同侧口角或鼻翼抽搐,重者同侧面部肌肉亦有抽搐。

2.束臂加压试验(Trousseau征)将血压计橡皮袋包绕于上臂,袋内打气以维持血压舒张压收缩压之间,减少以至停止上臂静脉回流3分钟,可引起局部手臂的抽搐。

(二)精神症状于发作时常伴不安、焦虑抑郁幻觉、定向失常、记忆减退等症状,但除在惊厥时,少有神志丧失。精神症状可能和脑基底核功能障碍有关。

(三)外胚层组织营养变性及异常钙化症群如甲状旁腺功能减退为时过久,常发现皮肤粗糙色素沉着毛发脱落,指(趾)甲脆软萎缩,甚而脱落;眼内晶状体可发生白内障。病起于儿童期者,牙齿钙化不全,齿釉发育障碍,呈黄点、横纹、小孔等病变。患儿智力多衰退、脑电图常有异常表现,可出现癫痫样波(不同于原因不明性癫痫,于补钙后,癫痫样波可消失):头颅X线片可见基底节钙化骨质也较正常致密,有时小脑亦可钙化。

诊断

甲状腺手术后发生者诊断容易。特发性而症状隐潜者易被忽略,误认为神经官能症或癫痫者并不鲜见。但如能进行多次血和尿的检验,则大多数均能及时发现血钙过低性搐搦,上述诱发试验可帮助诊断。主要诊断依据有:①无甲状腺手术或前颈部放射治疗等病史;②慢性发作性搐搦症;③血钙过低,血磷过高;④除外可引起血浆钙离子过低的其他原因,如肾功能不全脂肪痢慢性腹泻维生素D缺乏症碱中毒等;⑤血清iPTH显著低于正常或缺如;⑥Ellsworth-Howard试验有排磷反应;⑦无体态畸形,如身材较矮,指趾短而畸形或软骨发育障碍等。

特发性甲状旁腺功能减退症尚须和假性特发性甲状旁腺功能减退症、假性甲状旁腺功能减退症I型和Ⅱ型、假性甲状旁腺功能减退症等鉴别此外尚须和其他原因引起的手足搐搦症相区别。特发性体质性易痉症(spasmophilie constitutionnelle id-iopathique)系一慢性体质性神经-肌肉过度应激状态,伴失眠,蚁痒及痉痛等神经官能症表现,并可出现典型的手足搐搦症、血浆钙、镁浓度均正常,但红细胞内镁含量减低,此病虽不多见,也需和特发性甲状旁腺功能减退症相鉴别。

1.AHO畸形 典型表现有身材矮胖,脸圆,颈短,盾状胸。单侧或双侧短指、趾畸形,多见于第4、5掌骨跖骨拇指末节短而宽,称为Murder拇指。四肢短,桡骨弯曲,膝关节内翻或外翻骨骺提前愈合。出牙晚,牙质差,易脱落。眼距宽,眼球小,少数有黄斑变性视神经萎缩。常有智力低下味觉嗅觉不良等。可存在多种内分泌激素不反应综合征,除假性甲旁减外还可发生甲状腺功能减退肾上腺皮质功能减退、性腺功能减退尿崩症等。

2.甲旁减表现 PHP的甲旁减表现与其他原因的甲旁减相似,有低钙血症高磷血症,所不同的是血PTH增高。多数病人低钙血症较轻,可有Chvostek征和Trousseau征阳性,少数病人低钙血症明显,有手足搐搦等症状。软组织钙化如颅内钙化白内障皮肤钙化等,较其他甲旁减多见。皮肤钙化可形成蓝色坚硬的结节,称为皮下骨瘤(osteoma cutis)。

根据靶细胞对PTH的不反应发生在cAMP生成之前或之后,分为PHPⅠ型(Ⅰa型、Ⅰb型、Ⅰc型)和Ⅱ型。PHPⅠ型和Ⅱ型又依不同靶器官对PTH反应的不同,可分为肾和骨抵抗型、肾抵抗骨反应型和肾反应骨抵抗型等几个亚型。

(1)PHP-Ⅰ型:

①PHP-Ⅰa型:为Albright最初所描述的类型,即靶细胞膜受体-腺苷酸环化酶系统缺陷,对PTH不反应,受体不能与PTH结合或者能够结合但不产生cAMP,cAMP的缺少使PTH不能发挥激素的生理效应。尿cAMP降低甚至测不出,注射活性PTH后其尿cAMP和尿磷不增加。

②PHP-Ⅰb型:有些Ⅰ型病人无AHO畸形,激素抵抗仅限于FTH靶器官,G8α活性正常。这种类型可能是PTH受体的缺陷所致,但产生PTH受体活性下降的分子学机制还不明确。多表现为肾抵抗骨反应亚型。

③PHP-Ⅰc型:少数Ⅰ型病人同时伴有多种其他激素的不反应,有AHO畸形。cAMP不产生的原因尚不清楚,可能与细胞膜受体-腺苷酸环化酶系统中某些其他的成分异常有关,如催化单位。还有可能为G8α或Giα功能上的缺陷,但目前的方法还不能被识别这种缺陷。

(2)PHP-Ⅱ型:PTH能够正常地与靶细胞膜受体结合,产生cAMP,但在细胞内cAMP以后程序的缺陷,包括细胞内钙离子浓度不足或蛋白激酶活化障碍,cAMP不能进一步发生生理效应。尿cAMP升高,尿磷减少,注射活性PTH后尿cAMP继续上升,但尿磷不增加。

(3)临床亚型:

①肾和骨抵抗型:临床最常见,骨和肾对PTH都无反应,表现为低钙血症和高磷血症。血PTH升高,尿钙和磷降低。

②肾抵抗骨反应型:也称PHP甲旁亢型。由于肾脏对PTH抵抗,引起继发性甲旁亢,而骨组织对PTH的反应正常,过量的PTH能促进骨吸收,使骨转换加快。临床可见骨痛病理性骨折等,X线表现为普遍性骨质疏松骨膜下骨吸收和纤维性囊性骨炎等类似甲旁亢的骨病变。血PTH、血碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸增高,尿钙和磷降低。

③肾反应骨抵抗型:本型少见,骨对PTH缺乏反应,骨钙释放减少,发生低钙血症和继发性甲旁亢,肾脏对PIH反应正常,使尿磷排量增多,导致低磷血症。血PTH升高,血碱性磷酸酶和尿羟脯氨酸正常。尿钙减少而尿磷增多。X线表现为骨密度正常或增高。

根据病人的临床表现(特别是特殊体态)和实验室检查结果,对PTH无反应等条件诊断不难。

1.发病状况 有发育缺陷的家族史,多见于10岁以下的儿童,女性多见,但男性症状较重。

2.症状 有类似甲状旁腺功能减退的症状,但血清甲状旁腺素不降低。

(1)慢性发作性手、足搐搦甚者可有癫痫样发作以及肌痉挛、喉痉挛、感觉异常。

(2)体态异常:粗短体型、圆脸、短指(趾)、掌指畸形、斜视

(3)发育障碍:常有智力迟钝、出牙较迟、牙发育不全或牙釉质损害。

骨骺线融合过早、颅顶骨增厚、皮下或深部组织钙化、基底神经节钙化、白内障。

(4)少数有低代谢率、糖耐量降低性腺发育不全(Turner综合征)。

实验室检查有尿钙及尿磷减少。血钙低、血磷高、血PTH正常或增高、血碱性磷酸酶正常。

假性甲状旁腺功能减退症的诊断

假性甲状旁腺功能减退症的检查化验

1.尿液检查 尿钙及尿磷减少。 当血钙浓度低于70mg/L时,尿钙浓度显著降低或消失,草酸铵盐溶液定性试验呈阴性反应。

2.血生化检查 本病的血生化表现与真性甲状旁腺功能减退症相近似。血 血清钙常降低至80mg/L以下,可低至40mg/L,主要是钙离子浓度的降低。血钙过低者宜同时测定血浆蛋白,以除外因蛋白浓度低下而引起的钙总量减低。成年患者血清无机磷上升常在60mg/L左右,幼年患者中,浓度更高。血清碱性磷酸酶常正常或稍低。血清免疫活性甲状旁腺素(iPTH)水平在不同类型中可降低或增高,

(1)血钙低、血磷高。

(2)血中甲状旁腺素(PTH)正常或增高,注射PTH 200U后尿中cAMP及磷不增加。可证明肾小管对PTH作用有抵抗性。

(3)血碱性磷酸酶正常。

X线骨骼检查可发现骨骼线融合早和颅顶骨增厚。

假性甲状旁腺功能减退症的鉴别诊断

甲状旁腺功能减退症分类及鉴别 类型和病理生主要缺陷体态异常*血钙过低和血磷过高Gs蛋白亚基缺乏对外源PTH反应性

尿磷增多尿cAMP增多

iPTH降低性甲状旁腺功能减退症

一、手术,放射性核素肿瘤等所致甲状旁腺损伤和破坏-+-++

二、DiGeorge征甲状旁腺胚胎发育障碍-+-++

三、特发性

1.家族性(性链隐性,常染色体隐性显性遗,可能为自身免疫性)甲状旁腺萎缩-+-++

2.散发性(自身免疫)同上-+-++

四、血钙过高孕母所产新生儿PTH分泌暂时受抑制-+-++

iPTH正常性甲状旁腺功能减退症,假-假性甲状旁腺功能减退症遗 传性体态异常,生化正常+-+++

iPTH增高性甲状旁腺功能减退症

一、假性甲状旁腺功能 减退症Ia型靶组织(骨和肾)细胞受体对PTH均无反应+++--

二、假性甲状旁腺功能减退症Ib型 ±+---

三、假性甲状旁腺功能减退症Ⅱ型靶细胞内对cAMP无反应++-滴Ca2+后++

(一)继发性 较为常见。最多见者为甲状腺手术时误将甲状旁腺切除或损伤所致。如腺体大部或全部被切除,常发生永久性甲状旁腺功能减退症,约占甲状腺手术中的1%~1.7%。甲状腺增生切除腺体过多也可引起本病。至于因甲状腺炎症,甲状腺功能亢进症接受放射性碘治疗后或因恶性肿瘤侵及甲状旁腺所致者较少见。

(二)特发性 较少见。系自身免疫性疾病。.特发性甲状旁腺功能减退 搐搦较重,异位钙化少见,无异常体形及短指(趾)畸形,血中PTH减低,不同的是该病注射PTH治疗有效。即尿中cAMP明显增加,尿磷排泄量可较注射前增加5~6倍以上,而假性甲状旁腺功能减退症者增加仅2倍。可同时合并甲状腺和肾上腺皮质机能减退糖尿病,如多发性内分泌腺机能减退症;有的患者血中尚可检出抗胃壁细胞、甲状旁腺、肾上腺皮质和甲状腺的自身抗体

(三)假-假性甲状旁腺功能减退 本症实际上是假性甲状旁腺功能减退症的不完全型,可能是由于近端肾小管上皮细胞内cAMP依赖蛋白激酶异常或功能障碍所致,也可能与遗传有关。多在成年期出现症状临床表现与假性甲状旁腺功能减退相似,亦有体态异常,但无抽搐实验室检查,血钙和磷均正常,血清PTH正常,注射PTH试验反应正常。这些实验室检查结果,均与假性甲状旁腺功能减退症不同。本病需要与下述疾病相鉴别:

假性甲状旁腺功能减退症的并发症

特发性甲状旁腺功能减退症中,容易出现贫血白色念珠菌感染等表现,尚可同时伴随Schmidt综合征,即甲状腺功能减退症肾上腺皮质功能减退症或(和)糖尿病。主要有发育异常智力迟钝手足搐搦症、癫痫基底神经节钙化异位钙化症。

假性甲状旁腺功能减退症的预防和治疗方法

一、预防 因系遗传性疾病,尚无有效预防本病发生的办法,但对确诊患者应给予积极治疗,主要是预防并发症

对于甲状腺手术时误将甲状旁腺切除或损伤,如腺体大部或全部被切除而发生永久性甲状旁腺功能减退症的,强调的是医生的技术水平及责任心。

二、护理

1. 严重低血钙的护理

强调多人协作, 患者出现抽搐时,应立即予以平卧, 头偏向一侧, 迅速用开口器或舌钳以防止舌咬伤舌后坠, 并及时吸痰, 吸氧, 保持呼吸道通畅, 建立静脉通道。心电监护, 每 15 m in 巡视 1 次, 并嘱家属陪伴, 密切监测患者心率、血压、神志、精神状态的改变, 及时准确记录 24 h出入量, 及时正确采集送检血标本, 根椐病情需要调节输液速度, 确保静脉输液通畅无液体外渗, 各种操作动作要轻, 避免各种不良刺激引起患者情绪激动, 注意保暖。轻度低血钙: 遵医嘱静推 10% 葡萄糖酸钙 10 m l, 注意推注速度缓慢, 以防止发生心脏抑制, 药物迅速进入中枢起到缓解四肢抽搐, 根据情况可每 4~6 h 重复 1 次, 中重度低血钙患者给予 10% 葡萄糖酸钙20 m l静脉注射, 可同时肌肉或静脉注射地西泮 5~10 m g。经上述处理绝大多数患者手足抽搐能有效控制, 对于难以控制或短期内抽搐发作频繁者可以给予 10% 葡萄糖酸钙 10~20 m l缓慢静脉滴注, 控制急性症状和预防反复效果良好, 且安全, 不会对心脏产生明显抑制, 另外, 伴有镁降低者可给予 25% 硫酸镁 10~20 m l静脉滴注, 能增加 PTH靶器官的敏感性,改善低血钙症状。

2. 非急性发作期护理

告知患者及家属此病是遗传基因缺陷病, 且无特效治疗, 应早发现, 早治疗, 防止出现不可逆病理损害和病程进展, 终生补充钙和维生素 D 是防止急性发作和阻止病情进一步发展的有效方法。治疗期间必须注意:

( 1) 防止维生素 D 不足, 低钙血症, 不能防止急性发作或阻止病情的进展;

( 2) 防止维生素中毒引起的高钙血症泌尿系结石;

( 3)血钙控制在正常底限为宜, 即可防止维生素 D 不足和低血钙;

( 4) 开始治疗的前 3 个月内, 复查血钙、血磷 1 次 /周, 此后每3~6 个月复查 1 次, 并根据钙磷的水平随时调整剂量, 饮食上少食高磷食品, 如: 奶类、肉、豆制品, 多食用富含高钙低磷的食物。

3. 加强记忆训练

防止记忆功能进一步衰退, 护理人员应有意识地训练患者的记忆, 每日记忆训练应由简单到复杂,循序渐进, 如: 反复训练患者对病区环境, 周围人员, 物品放置位置, 生活设施定位及近期发生的事件进行记忆。也可以应用扑克牌训练患者, 从小到大的顺序进行排列或提供简单的图片, 让患者对颜色物品进行分类, 从而训练患者的分析、判断、推理和计算能力, 让患者干些力所能及的简单操作, 如: 洗碗、扫地、通过日常训练在患者大脑中建立新的条件反射, 以逐步做到生活自理, 鼓励患者学习新鲜事物, 培养多种兴趣爱好以活动脑细胞, 防止大脑功能衰退。总之, 应制订个体化的护理对策并加以落实从而帮助患者尽快康复

4. 心理护理

本病发作时, 形势凶险, 有死亡的危险。患者及家属有明显的恐惧焦虑, 情绪高度紧张, 对此医护人员应主动与患者接触, 向家属解释此病的特点, 让患者知道护士不会歧视, 嘲笑他, 尊重其隐私权, 避免患者受刺激, 以防诱发抽搐而加重病情。向患者及家属讲解疾病的相关知识使其了解此病并不可怕, 通过用药, 积极配合治疗和护理, 病情可以控制, 同时生活质量提高。

5. 出院指导与随访

向患者及家属讲解假性甲状旁腺能减退的疾病相关知识, 使其了解定期门诊随访, 坚持到正规医院复诊的重要性。应定期抽取血钙, 防低血钙引起抽搐,以免加重智力障碍, 向患者及家属发放保健小册子, 接受规范治疗和护理, 鼓励患者树立战胜疾病的信心。终生服用钙制剂

假性甲状旁腺功能减退症的西医治疗

(一)治疗

PHP的治疗与其他原因的甲旁减治疗相同,主要是维持正常的血钙水平。低钙血症一般较容易纠正,所需钙剂和维生素D剂量相对较小,甚至有的病人单纯补充钙剂即可维持正常血钙水平。有1,25(OH)2D3合成障碍的患者需要加用活性维生素D,如1αOHD3或1,25(OH)2D3。对有其他激素抵抗所引起的异常,如甲状腺功能减退性腺功能减退等应给予相应的激素替代治疗。

甲状腺甲状旁腺手术时,避免甲状旁腺损伤或切除过多。

治疗可分以下两方面考虑:

(一)搐搦发作期处理 即刻静脉注射10%葡萄糖酸钙10ml每日酌情1~3次不等,必要时辅以镇静剂苯巴比妥钠苯妥英钠肌注。如属术后暂时性甲状旁腺功能减退症。则在数日至1~2周内,腺体功能可望恢复,故仅需补充钙盐,不宜过早使用维生素D(作用可达数月至1年),以免干扰血钙浓度,影响诊断,如1月后血钙仍低,不断发生搐搦,应考虑为永久性甲状旁腺功能减退症,则需补充维生素D,提高血钙,防止搐搦发作。

(二)间歇期处理 目的在于维持血钙在正常浓度,降低血磷,防止搐搦及异位钙化

1.宜进高钙、低磷饮食,不宜多进乳品、蛋黄及菜花等食品。

2.口服维生素D2(骨化醇)或D3,促进钙自肠道吸收,每日5万~20万单位。由于患者缺乏内源PTH以及血磷增高,肾小管1a-羟化酶相对活性减弱,故如D2或D3效果不佳,可给予1,25-(OH)2D3,初剂为0.5μg,以后每1~2天增加0.25μg直至生效,每日剂量可至2.0μg。1a(OH)D3每日剂量约为2.0~4.0μg。

3.如维生素D效果不理想,可试用双氢速固醇(AT-10)或活性维生素D、1a(OH)D3。(AT-10)每日~3.0ml(每毫升含1.25mg),其作用介乎甲状旁腺素和维生素D之间,疗效开始较维生素D快,促进磷排泄作用不及维生素D。维生素D、AT-10及1,25-(OH)2D3过量均可引起血钙过高症,久后伤及肾脏,并可因钙、磷浓度增高,发生异位钙化,故宜在用药期间观察尿钙及血钙变化,调整药量,维持血钙在9~10mg/dl左右。

4.钙盐 可口服葡萄糖酸钠,每日~12g或乳酸钙,每日~8g,常和维生素D等药物同时使用。

5.氯噻酮 每日mg和低盐饮食维持血钙正常。其作用主要是减少尿钙排泄。

6.镁剂 少数患者,经上述处理后,血钙虽已提高至正常,但仍有搐搦症则应疑及可能伴有血镁过低症,应使用镁剂,如硫酸镁50%10~20ml加入500~1000ml5%葡萄糖盐水中静脉滴注,或用50%溶液肌肉注射、剂量视血镁过低程度而定,治程中须随访血镁以免过量。

(二)预后

本病如及时诊断及治疗,一般预后较好。

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