小儿马方综合征

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马方综合征也有先天性中胚层发育不良、Marchesani综合征蜘蛛指征、肢体细长症之称。其特征是周围结缔组织营养不良骨骼异常、内眼疾病和心血管异常,是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病

法国儿科专家Marfan于1896首例报告,此后有类似病例报告,于1931年正式称之Marfan综合征

目录

小儿马方综合征的病因

(一)发病原因

常染色体显性遗传性疾病,个别呈常染色体隐性遗传,具体发病原因不明,据认为与先天性蛋白质代谢异常有关。Dietz等(1991)通过家族的连锁分析,将本病基因定位于15q15~q21.3。在人体很多组织如心内膜心瓣膜、大血管骨骼等处,均有硫酸软骨素A或C等黏多糖堆积,从而影响了弹力纤维和其他结缔组织纤维的结构和功能,使相应的器官发育不良及出现功能异常。Abraham等(1982)提出,主动脉弹性蛋白有异常,桥粒蛋白和异桥粒蛋白减少,而赖氨酰残基相应增加,是该病的主要改变。病人尿中羟脯氨酸排泄量有增高,血中黏蛋白和黏多糖也增高。

常染色体显性遗传病,可由双亲任何一方遗传而来,其子女发病率为50%左右。

(二)发病机制

通过家族的连锁基因定位显性遗传,可以从病人尿中羟脯氨酸排泄量增多来证明,本病为弹力纤维缺损,亦即胶原代谢异常。结缔组织纤维是机体组织结构中很重要的成分,因此,当它发生异常时,便会影响全身的脏器(中胚层组织),尤以骨骼和心血管系统更为显著。在蜘蛛指以及凹陷的胸部或舟状胸部都表示了四肢管状骨手指肋骨纵轴过度增长,可能是由于骨膜纤维成分缺陷的结果。在主动脉和肺动脉中层有酸性黏多糖沉积。

综合征病理改变以心血管系统最显著,并具有代表性。

心血管系统病理改变:显微镜下可见有主动脉中层弹力组织稀疏和碎裂,伴平滑肌呈不规则的螺纹状改变,胶原量增加,并可见有异染性物质呈囊状空泡散在分布于中层。主动脉夹层瘤形成者,显示为囊状中层坏死和弹力纤维中度变性,伴以平滑肌束紊乱。主动脉瓣的组织病理改变为正常结构破坏和丧失,囊状变性和组织纤维细胞丧失。

皮肤的病理改变:表现为有空泡状退行性变及弹力纤维排列紊乱。

关节滑膜改变:也是弹力纤维变性、胶原增多及异染性物质呈散在性囊状分布。

美国巴尔的摩Johns Hopkins大学医学中心的Reed Pyeritz报告,肌原纤维蛋白缺乏可引起马方综合征。(Marfan syndrome)。肌原纤维蛋白是微纤维蛋白系统一种主要成份,微纤维蛋白的纤维形成弹性蛋白的支架,最后结合于弹性组织中。此种结构缺失导致马方综合征有关的缺陷,如二尖瓣脱垂主动脉动脉瘤

小儿马方综合征的症状

据统计,发病率约为1/3 000~5 000人,发病率女多于男,无种族差异,多见于儿童,也可见于成人。多数病人出生后即有症状。

1.骨的异常:蜘蛛指(趾)

是马凡综合征的主要改变。身高而细,头颅长且窄,四肢奇长且细,大腿前臂为明显,指距超过身长,尤以手指足趾细长如蜘蛛脚样、足部常有明显外翻,个别有锤状指畸形胸骨畸形多由肋骨过长所致漏斗胸鸡胸更常见,有时为扁平胸,肩胛隆起呈翼状。脊柱后突、侧弯,常限于胸椎。躯干可因侧弯后突而短缩,使四肢显得更为伸长

2.韧带关节:松弛,关节活动增加

肌张力明显减低,关节过度伸展,腕部征阳性。全身性结缔组织异常可累及关节囊、韧带、肌腱肌膜,可导致关节反复脱位扁平足高弓足腭弓高,牙齿不整齐。屡发性髌骨脱位髋关节自然脱位也不少见。也有腹股沟疝横膈疝。

3.外貌:表现为一种忧愁的外观。

面容憔悴、无力,显老,但智力正常,耳大且位置较低,外耳多有畸形,高腭弓眉弓较突起,显得眼下陷。

4.皮肤皮纹增宽

最常见的皮肤表现为皮纹增宽或有萎缩性皮纹这些皮肤异常表现可见于身体的许多部位,尤以胸部、肩部三角肌区和大腿部为显著。

5.眼部:晶状体角膜病变视力受影响。

本病征50%~80%的患儿有眼部变化,主要为晶状体异位,约占86.8%,常见的有白内障、高度屈光不正角膜大小变异和混浊、蓝色巩膜;少见的有青光眼葡萄膜色素分布异常、眼球凹陷、眼裂倾斜、弱视色盲等。有的还有近视斜视,眼球或眼皮震颤。

6.心血管心瓣膜异常、房间隔缺损主动脉瘤

较常见。Even 1940年复习文献,1/3病例可有心血管改变。最危险的病变是动脉中层弹力纤维发育不全,导致主动脉根部扩张成主动脉瘤。最常见的心血管异常为主动脉特发性扩张、主动脉夹层动脉瘤二尖瓣异常等。有时可同时发生主动脉病变和二尖瓣病变。伴有收缩晚期杂音的收缩期喀喇音是其最常见的体征此外,有时尚可发生三尖瓣病变。可并有先天性心脏病,常见为主动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、房间隔缺损等。主动脉瘤破裂和心力衰竭是本综合征的主要死亡原因。

7.神经系统:肌张力低下,癫痫大发作

表现为蛛网膜下腔出血颈内动脉瘤所致的压迫症状动脉瘤引起的癫痫大发作。此外,还可发生脊柱裂脊柱脊髓膨出、脊髓空洞症。肌张力低下伴有肌萎缩是本综合征最常见的神经肌肉症状。少数病人可有智力落后或痴呆

8.其他异常 有第二性征发育不良、耳壳畸形、牙齿细长等,尚可有肺分叶异常、肺叶发育不全、游走肾输尿管狭窄等异常。

根据临床表现骨骼、眼、心血管改变三主征和家族史即可诊断。临床上分为两型:三主征俱全者称完全型;仅二项者称不完全型。

1.本综合征的诊断依据为

(1)躯体改变:如身材瘦高、四肢细长、蜘蛛指(趾)、头长、驼背、鸡胸、关节过伸等。

(2)先天性心血管异常。

(3)眼部症状。如双侧晶状体脱位虹膜震颤视网膜脱离高度近视等。

(4)家族史。

以上临床4项标准中有3项者即可确诊,在前3项中仅出现2项改变即可诊断为不完全型马方综合征

2. 1995年Mckusick将马方综合征的心血管异常列为

(1)主动脉扩张(升主动脉降主动脉),主动脉夹层瘤,主动脉瓣狭窄,动脉导管未闭。

(2)肺动脉异常(肺动脉扩张肺动脉瘤)。

(3)间隔缺损(房间隔缺损、室间隔缺损)。

(4)瓣膜异常和伴有亚急性细菌性心内膜炎

3.1996年,在瑞士召开的第二届国际马方综合征研讨会上提出了临床修订新标准,对特定病例的诊断前提是必须有以下3项中的1项存在:

(1) 如果无家族史或遗传史者,至少需有两个不同系统的主要标准以及1/2的器官受累;

(2) 如果检出一个已知马方综合征的基因突变,一个系统中有一项主要标准和第二个系统受累;

(3)对特定病例家属的诊断前提是家族史或遗传史阳性、一个系统的一项主要标准和第二个系统受累即可诊断。

小儿马方综合征的诊断

小儿马方综合征的检查化验

1.X线检查

(1)指骨细长。

(2)掌骨指数测定,在双手X 线后前位片上,示指、中指、无名指小指4 个掌骨平均长度除以该4 掌骨中部的平均宽度所得数值,正常人掌骨指数小于8,该综合征男大于8.4,女大于9.2。

(3)指骨指数测定,即右手环指近端指骨长宽之比,女>4.6、男>5.6,可以诊断本病。

(4)主动脉根部宽度明显扩张。主动脉逆行造影示升主动脉呈花瓶样扩张、左室增大。

2.超声心动图 国内报道诊断符合率92.3%。

首先进行经胸二维超声心动图检查,腱索断裂可发生于腱索三级结构中的任何部位,二尖瓣脱垂应进行多个切面的扫查。包括左心长轴切、心尖二腔切面、心尖四腔切面、二尖瓣及腱索水平短轴切面,观察二尖瓣及腱索的结构及功能改变。患者应扫查胸骨上窝主动脉弓长轴切面。在二维超声基础上行彩色多普勒检查,显示二尖瓣反流。选择胸骨旁左心长轴切面和胸骨旁四腔心切面显示二尖瓣反流束更为清晰。改变探头的位置和角度从多个切面和不同角度连续扫查,以显示最大的异常反流束。利用彩色多普勒M型显示,观察反流束的时相变化。Rjr影像园XCTMR.com

(1)主动脉根部扩张:按Brown等的标准:①主动脉宽度>22mm/m2体表面积;②实测主动脉内径>37mm;③左房主动脉内径<0.7cm;具备3项中的2项者可诊断本病。

(2)主动脉瓣关闭不全征象。

(3)二尖瓣脱垂征象及二尖瓣闭锁不全征象。

(4)有主动脉夹层分离者可发现相应征象。

(5)其他心血管畸形

3.CT和或MRI检查 可以明确发现有无主动脉病变、血管壁厚度、主动脉夹层分离及撕裂、管腔内闭塞等。

4.心电图检查 可显示左室肥大、心脏传导阻滞心肌缺血等表现。

5.裂隙灯检查 可以发现晶状体脱位

6.24h尿羟脯酸的测定:尿排羟基脯氨酸增加,尿中透明质酸过多。关于24h尿羟脯酸的测定有些学者建议作为一项诊断指标,国内同济医科大学的资料24h尿羟脯酸正常成人和小儿的结果为(24.41±17.02)mg,患者(包括成人、小儿)为(44.84±36.12)mg两者差异非常显著。本试验虽特异性较差、敏感性较低,但在除外可影响尿羟脯氨酸检查值的疾病和其他因素的前提下,若其值明显增高对诊断有意义。

7.手部物理检查

(1)拇指征:令患者拇指内收,横置于掌心,伸直并握拳。如果伸展的拇指明显超出该手尺侧缘,则为阳性。

  (2)腕征:病人一手握住另一手腕部,大拇指放在桡骨茎突上,大拇指与小指不用力而形成一个圈,正常人大拇指与小指间有距离,不易形成环。

8.基础代谢率低,血清蛋白低于正常,黏多糖增加,特别是硫酸胶质A或C增多。

9.实验室检查血常规尿常规生化学检查及免疫学检查,均无异常发现。

小儿马方综合征的鉴别诊断

1.与类胱氨酸尿症鉴别 本病征须与类胱氨酸尿症鉴别,后者系隐性遗传,患儿智力发育迟缓,尿含类胱氨酸。尿硝普盐试验阳性。

同型胱氨酸尿症 为一种先天性甲硫氨酸代谢异常疾病可有晶体脱位、肢端异常胸和脊柱异常。但尿的异常全身性骨质疏松脉管栓塞和反应迟钝等在马凡综合征者不出现。

高胱氨酸尿症 是在甲硫氨酸的异化过程中缺乏胱硫醚合成酶而产生的一种遗传病。伴有智力障碍发育障碍、水晶体位置异常、四肢强直头发稀疏心血管系统异常等症状,个体往在由于形成血栓而死亡。高胱氨酸是甲硫氨酸的中间代谢产物,它与丝氨酸一起在胱硫醚酶催化下可经胱硫醚而形成胱氨酸

2.与反马凡综合征即Marchesanis syndrome相鉴别。

3.艾-荡综合征 虽可有四肢过长、关节过动症状,但马凡综合征不出现皮肤血管脆弱及皮肤过度伸展症状。

4.弹性假黄瘤病 可发生主动脉瘤和松弛性皮损皮损为丘疹斑丘疹,边界清楚呈点状、圆形或椭圆形或融合成片,局部高起另外,该病有特征性视网膜血管样色素纹理。无关节过动也无肢端骨细长和蜘蛛指

小儿马方综合征的并发症

1.心血管病变并发症:最可能并发主动脉特发性扩张、主动脉瓣狭窄主动脉夹层动脉瘤二尖瓣异常等。主动脉瘤破裂和心力衰竭是本综合征的主要死亡原因。

2.眼部病变并发症:可并发晶体脱位半脱位,。其它有视力模糊屈光不正高度近视青光眼视网膜剥离虹膜炎、震颤性虹膜内障、虹膜裂、前房改变、瞳孔狭小等。马凡综合征病人在他们生活期间将有大约有 35%的人中出现青光眼。

  3.神经系统病变并发症:可并发蛛网膜下腔出血颈内动脉瘤癫痫大发作。肌张力低下伴有肌萎缩是本综合征最常见的神经肌肉症状。可有智力落后或痴呆

4.皮肤病变并发症:面部皮肤松弛可出现早衰面容。其他部位皮肤也可出现萎缩皮纹等。

小儿马方综合征的预防和治疗方法

预防患儿出生:

(1)婚前检查:包括详细询问男女双方及其家庭成员的健康状况既往病史及医治情况,尤其是有无先天畸形遗传病史和近亲婚配史。应进行家系调查、血型检查染色体检查基因诊断,以检出携带者;

(2)遗传咨询:夫妻中的一方或其亲属中有某种遗传病或先天性畸形,询问后代类似疾病的发生情况;若已作过某种遗传病或先天性畸形,询问再生育时后代情况及如何预防患儿的出生。妊娠期曾患某病、服用某药或接触有毒物质或放射线,询问胎儿的可能情况。

小儿:

提醒家长,如果孩子的手指特别细长,应到医院做马方氏综合征筛查。

已经患病的患者:

定期的随访复查,终身应用β受体阻滞药。

限制大运动量的体育活动可以减缓和延迟心血管病变的发生和发展。

小儿马方综合征的西医治疗

(一)治疗

无特效治疗,主要是对症治疗。主要针对心血管畸形治疗,支持足弓改善视力马方综合征的药物治疗,主要目的是减缓或推迟心血管病变的发生,防治室性心律失常

可用普萘洛尔(心得安)降低心肌收缩力、降低血流对病变主动脉的冲击,以防止主动脉壁层动脉瘤形成和破裂。一项用小鼠做的新研究提出,治疗高血压的药物洛沙坦也许对在马方综合征(Marfan syndrome)患者身上预防主动脉瘤有用。外科手术以矫正心血管畸形。对于瘤体直径大于6cm,伴主动脉瓣二尖瓣关闭不全,出现左心室损害或心力衰竭,或合并急慢性夹层动脉瘤者,应在积极准备下尽早或急诊手术。

晶体异位轻者,可试行验光,予以矫正。若晶体脱入前房玻璃体内而继发育光眼时,可行晶体摘除术。

不能控制的心力衰竭、严重的肝肾功能衰竭以及内膜剥离所致脑神经缺血性损伤者应视为手术禁忌。

(二)预后

马方综合征的自然经过,尽管病变发展速度个体差异很大,但总体看来预后险恶。据Mardoch等调查,有1/3的马方综合征患者死于32岁以前,2/3死于50岁左右。1995年Sileveman报告马方综合征平均年龄仅40岁。死亡的主要原因绝大多数是心血管病变造成的。92%死于心血管并发症,主要原因是瘤体破裂、心力衰竭、房室传导阻滞感染性心内膜炎等。手术治疗因病变组织松软,常使手术缝合发生困难,特别是换置人造瓣膜者可裂开,故手术疗效较差。

小儿马方综合征的护理

历史上有不少名人之死与马方氏综合征有关:1970年11月9日,法国戴高乐将军死于心脏附近的主动脉夹层动脉瘤破裂;1986年1月24日,美国女排主攻手海曼换场休息时突然倒地身亡;2001年,当时的中国男排队员、身高2.04米的朱刚因动脉瘤破裂而抢救无效死亡。

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