小儿遗传性共济失调

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遗传性共济失调是一组以共济失调为主要表现,有家族性倾向的神经系统变性病的总称。多数病因不明。病变主要累及脊髓小脑脑干,故也被称为脊髓-小脑-脑干变性。其他部位如脊神经脑神经、基底节、丘脑大脑皮质均可受累。还常伴有其他系统异常,如骨骼眼球心脏内分泌皮肤等。由于各种局灶性变性损害程度、发病年龄及遗传方式的不同,这类疾病在临床上表现为众多类型或综合征,至少已有60种类型。各种类型之间常有交叉的症候,至今尚无理想的分类方法。

目录

小儿遗传性共济失调的病因

(一)发病原因

1863年描述的Friedreich共济失调(FRDA)是一种最常见的早发型常染色体隐性共济失调。最基本的临床表现为青少年起病(青春期到25岁间),进行性步态和肢体共济失调、腱反射缺失、跖反射伸性反应。其他常见特征为构音障碍皮质脊髓束性笨拙、腿部本体感觉功能缺失、脊柱侧凸心脏病。25岁以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共济失调,要与迟发的Friedreich共济失调及其他诸如伴有腱反射缺失的早发性小脑性共济失调等“Friedreich共济失调样”综合征区分开来。随着Friedreich共济失调基因克隆,已经明确某些“Friedreich共济失调样”综合征,也是Friedreich共济失调基因突变的结果。

临床上应用较多的分类如下:

1、脊髓型包括:①弗里德里希共济失调(Friedreichsataxia);②遗传性痉挛性截瘫;③后柱性共济失调等。

2、脊髓小脑型包括:①遗传性痉挛性共济失调;②无β脂蛋白血症;③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征);④脊髓脑桥变性等。

3、小脑型包括:①橄榄桥小脑萎缩;②小脑橄榄萎缩;③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征);④Machedo-Joseph病(又称Azorean病);⑤遗传性共济失调-白内障-侏儒-智力缺陷综合征;⑥Hartnup病等。

由于该分类未包括病因及发病机制,造成与其他分类方法的重叠。例如无β脂蛋白血症及Hartnup病属先天代谢异常,共济失调毛细血管扩张症则又属神经皮肤综合征的范畴。

(二)发病机制

1、发病机理:弗里德里希共济失调首先由Friedreich于1863年报告,是遗传性共济失调中研究较深入的类型。多数病例尤其是典型病例属常染色体隐性遗传,少数病例似属显性遗传,或为散发。本病的发病机理不明,可能与生化功能改变有关。患者常有血中胆红素过多,20%患者有胰岛素水平下降。丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和苹果氧化作用(malateoxidation)缺乏的学说待证实。肾小管再吸收障碍致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小脑和脊髓各处的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸浓度降低,谷氨酸缺乏直接产生共济失调症状,有报患者细胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明显降低。Dijkstra(1984)认为患者有丙酮代谢障碍

基因突变导致基因产物,即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织;肝、骨骼肌胰腺的表达中等。在基因突变时,基因表达水平最高的组织最先受累,因而脊髓变性心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为,frataxin直接影响线粒体的能量代谢氧化磷酸化作用,也有认为frataxin对线粒体铁的转运有间接的调节功能。较多文献认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关,线粒体内有铁沉积,而血清转铁蛋白受体的浓度增多。铁的沉积诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。此外,有研究认为,本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关,影响神经冲动突触传导

2、遗传学:Friedreich共济失调是常染色体隐性遗传,少数为散发。致病基因FRDA定位于9q13。基因产物是一种可溶性线粒体蛋白,称为frataxin。基因突变引起frataxin减少。FRDA的突变形式,98%表现为GAA三核苷酸重复扩展,发生于基因的1号内含子内。正常人该区GAA扩展数目各民族不同,在7~22或5~10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200~900,与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与临床表型之间有一定相关。首先,重复次数与起病年龄呈负相关。起病3~20岁者,重复数为800~900;30岁左右起病者,重复数为201~734。伴发糖尿病肥厚性心肌病者,重复次数较多。重复次数在850以下者,极少伴发糖尿病。但近来也报道有例外的情况:有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等,2000)。

少数病人有FRDA基因的点突变,但点突变都是GAA扩展等位基因杂合子。绝大多数FA病人都是GAA扩展的纯合子

3、共济失调毛细血管扩张症:共济失调毛细血管扩张症,又名Louis-Bar综合征是累及神经、血管、皮肤、内分泌网状内皮系统等的原发性免疫缺陷病。也是一种染色体不稳定综合征。主要病理改变是弥漫性小脑皮质萎缩,脊髓薄束和脊髓小脑束脱髓鞘胸腺明显缩小或缺失。

4、橄榄桥小脑萎缩:橄榄桥小脑萎缩呈常染色体显性遗传或为散发。病变主要累及橄榄核、脑桥基底核和小脑半球。脊髓后索和脊髓小脑束也可受累。受累部位细胞明显减少,髓鞘脱失。

小儿遗传性共济失调的症状

遗传性共济失调包括具有3个共同特征的不同疾病共济失调遗传基础,小脑或其联系结构的病理变化。大多数情况下病理学改变超出了小脑,特别是后柱锥体束脑桥核团和基底节,这些病变都有相应的神经系统体征。在一个家族内可能会有广泛的不同范围的临床和病理学特征;这种不均一性给分类带来困难。1983年Harding提出了一个基于发病年龄、遗传方式和已知特殊的生化异常的分类草案。Harding的分类被广泛地采用,特别是常染色体显性小脑共济失调(ADCA)及其3个亚型的分类。近10年来常染色体显性小脑共济失调亚型的位点已被定位并分成脊髓小脑共济失调1,2,3型等(SCA1,2,3等)。

1、共济失调毛细血管扩张症:男女大致相等或女略多于男。婴幼儿期起病,首发症状是小脑性共济失调意向性震颤构音障碍眼震步态不稳。随病情进展可出现锥体外系症状及脊髓症状,表现为肌张力异常、手足徐动、深感觉缺失、病理反射阳性等,还可伴发脊柱前凸或侧突,智力逐渐减退,腱反射减弱或消失。

毛细血管扩张常在4~6岁出现。最先见于球结膜,以后出现于眼睑、颊部、耳郭颈部锁骨上部、上肢的屈侧等处皮肤。皮肤及毛发呈早老性改变。女性患者卵巢不发育。病儿常有反复的呼吸道感染胸腺不发育,约半数并发恶性肿瘤

2、弗里德里希共济失调:本病多在5~18岁发病,少数可迟至30岁发病。隐性遗传者起病较显性遗传者早。同胞的发病年龄相近。男女大致相等。隐匿性起病,病程呈缓慢进行性发展。早期表现为步态不稳,步态蹒跚,站立时身体摇晃,宽基底步态闭目难立征阳性,肌张力低下,腱反射消失。随病情进展出现双手笨拙,意向性震颤,构音障碍,说话缓慢而含糊。后期出现肢体深感觉消失,因锥体束损害明显而出现病理反射。多数有眼震,少数有视神经萎缩。晚期可出现轻度智力低下

骨骼畸形是本病又一特征,弓形足脊柱后凸或侧凸尤为常见。

胸部X线片常提示心脏扩大心电图超声心动图提示心肌病,可发生心力衰竭心律失常。20%病人发生糖尿病而需行胰岛素治疗,40%~50%病人糖耐量异常。糖尿病易发生于20~30岁病人,其神经系统并发症反过来可加重病人本身的症状。

部分病人可伴有白内障蓝巩膜等。神经传导速度测定显示感觉动作电位明显降低或消失,运动神经传导速度仅轻度减慢,与轴索神经病的病变特点一致。

3、橄榄桥小脑萎缩:男女比例约为2∶1,发病年龄2个月至60岁,多于30岁左右起病。发病隐匿,病初常觉下肢易倦,步态不稳,双手动作渐不灵活,精细动作难以完成,伴明显的言语障碍,意向性震颤及辨距不良。部分病人出现吞咽困难。继之渐出现帕金森综合征,肌张力由减低变为僵直。除头、肢体及躯干震颤之外,可见腭帆提肌的重复收缩(软腭震颤),间有舌及面部肌束震颤。部分病人有眼肌麻痹、视神经萎缩,眼球震颤色素性视网膜炎。晚期可有锥体束损害表现、尿失禁视力障碍。由于快速扫视运动障碍引起慢眼球运动,呈凝视状,晚期可使眼球几乎固定。

本病的诊断主要依据典型临床表现及阳性家族史。有助于对本病的诊断。本病的诊断要点是:①青少年期缓慢进展性共济失调;②构音障碍;③腱反射消失与晚发性痉挛性截瘫;④骨骼畸形;⑤深感觉减弱或消失;⑥心脏异常;⑦阳性家族史。

共济失调毛细血管扩张症的诊断主要依据典型临床表现。如患有共济失调的婴幼儿伴IgA缺乏,则可在毛细血管扩张出现前即能确诊。血清甲胎蛋白升高是另一重要诊断依据。

小儿遗传性共济失调的诊断

小儿遗传性共济失调的检查化验

一、实验室检查

1、血象检查:感染时外周血白细胞计数和中性粒细胞分类显著增高。

2、血液检查:

(1)免疫球蛋白异常:40%~80%患儿血清和分泌型IgAIgG缺乏或减少,IgM增高。

(2)甲胎蛋白升高:对离子辐射的敏感性异常及α-甲胎蛋白明显升高。

(3)细胞遗传学异常:染色体检查可见同源14号染色体易位[t(14q+;14q-)]。

二、辅助检查

包括特征性的心电图改变和向心室性肥厚或不常见的不对称性间隔肥厚的心动超声证据。周围神经传导速度正常及感觉神经动作电位缺失或显著下降是Friedreich共济失调与Charcot-Marie-Tooth病的区别要点。其他常见的异常为视觉诱发电位的波幅下降,锁骨上(体感诱发电位)降低,或缺如以及感觉皮质的迟发扩散性电位

CT扫描及MRI检查可见小脑脑干萎缩。MRI常可显示颈髓萎缩。

小儿遗传性共济失调的鉴别诊断

本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性共济失调作鉴别。①共济失调毛细血管扩张症:有毛细血管扩张免疫缺陷、无骨畸形、无感觉障碍。②无β-脂蛋白血症:有棘红细胞增多、脂肪泻血脂减低。③Refsum病:有夜盲视网膜色素变性鱼鳞癣血清植烷酸增高。④遗传性痉挛性截瘫:膝腱反射亢进,可伴视神经萎缩智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren综合征:有先天性白内障、智力低下。

共济失调毛细血管扩张症主要与Friedreich共济失调鉴别。鉴别要点是后者有骨骼畸形心脏改变,而无毛细血管扩张及早老改变,血清IgA甲胎蛋白正常。

小儿遗传性共济失调的并发症

小儿遗传性共济失调可能伴随视神经萎缩智力低下弓形足脊柱后凸或侧凸,心肌病,可发生心力衰竭心律失常糖尿病,伴有白内障蓝巩膜,反复呼吸道感染,并发恶性肿瘤橄榄桥小脑萎缩可出现帕金森综合征,出现吞咽困难,晚期可有锥体束损害表现,尿失禁视力障碍

小儿遗传性共济失调的预防和治疗方法

应对病人及其家属进行遗传咨询并应做基因检测

小儿遗传性共济失调的西医治疗

(一)治疗

对大多数遗传性共济失调尚缺乏特效治疗。以体疗按摩理疗等改善症状为主。内科治疗不能改变病程,期望寻找调控氧化应激或直接影响frataxin表达的治疗。

1、对症治疗:手术治疗脊柱侧弯应慎重,如果侧弯超过40o仍能行走的病儿,可考虑手术,术前应监测心肺功能心肌病严重者治疗心力衰竭。有糖尿病者可试用胰岛素,但多无效。病之早期应尽量做平衡训练和锻炼肌力,做理疗。现有作者提出试用抗氧化剂、铁螯合剂自由基清除剂等药物,尚无经验总结。

2、药物治疗:任何疗效最多只能达到中度的改善。

(1)维生素:多种维生素,特别是维生素B12的反复应用;维生素E替代能阻止和改善家族性维生素E缺乏症

(2)水杨酸毒扁豆碱粉:口服。水杨酸毒扁豆碱为拟胆碱药,有抗胆碱酯酶作用,作用于M胆碱受体和N胆碱受体,能使乙酰胆碱蓄积而出现胆碱能神经兴奋。因不良反应多,持续时间长,临床仅用于青光眼及验光后对抗扩瞳药。

(3)左旋多巴:在SCA,特别是MJD/SCA的病人中,左旋多巴可使强直或其他帕金森综合征症状得到缓解。

抗震颤麻痹药。通过血脑屏障进入脑组织,经多巴脱羧酶脱羧而转变成多巴胺,发挥作用。用于原发性震颤麻痹症及非药原性震颤麻痹综合征,对中、轻度效果较好,重度或老年人较差。

(4)巴氯芬(baclofen)或trizanidene:用于改善锥体束损害造成的肌张力增高的痉挛症状、不同原因造成的痉挛性偏瘫截瘫,如多发性硬化脑血管病脊髓损伤脊髓炎后遗症儿童脑性瘫痪破伤风、难治性呃逆;改善Duchenne肌营养不良症患者中十二指肠梗阻出现的反复呕吐;缓解三叉神经痛带状疱疹后神经痛,改善锥体外系损害后造成的肌强直如帕金森病迟发性运动障碍以及Huntington舞蹈病的轻度改善。

(5)乙酰唑胺:可控制发作性阵发性共济失调(EA1和EA2)的发作。

(6)苯妥英钠:减轻EA1的面部和手部的肌肉颤搐

(7)金刚烷胺丁螺环酮(buspirone):可改善不同类型的小脑共济失调

(8)防治感染:另应积极防治鼻窦、上呼吸道肺部感染。可试用改善机体免疫功能的药物,如胸腺素转移因子球蛋白等,但无肯定疗效。

3、体疗与矫形:主要是针对共济失调进行体疗。

4、手术治疗:在Friedreich共济失调,骨科手术可缓解足部畸形

基于对遗传性共济失调分子机制知识的增加,我们期望会拥有全新的特异治疗方法。

(二)预后

Friedreich共济失调是由于GAA内含子扩增使frataxin转录受干扰而引起frataxin缺陷。作为扩增的后果,一条DNA链具有长段的嘌呤,另外的DNA链具有长段的嘧啶;这些具有异常的螺旋结构核苷酸序列能抑制转录。重复越多抑制frataxin转录越明显,发病就越早,症状亦更严重。

病程逐渐进展;大部分病人在症状发生后15年不能行走,尽管进展的速度有变异。平均死亡年龄为40~60岁,多死于感染或心脏病。内科治疗不能改变病程,期望寻找调控氧化应激或直接影响frataxin表达的治疗。

共济失调毛细血管扩张症预后不良,多数持续进展,10岁左右多不能行走。常死于肺部感染和恶性肿瘤。平均病程15年左右。

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