营养学/痛风的分类和发病原理

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高尿酸血症痛风的重要特征。尿酸的血中水平决定于尿酸产生和排泄之间的平衡。正常男性血尿酸高限为417μmol.L-1。98%临床痛风患者,血尿酸≥417μmol.L-1,而3~4%女性痛风患者,血尿酸介于357~417μmol.L-1,所以妇女性痛风患者血尿酸高限定为357μmol.L-1。尿酸的高低还受种族、饮食习惯、年龄、体质(肥胖)等因素的影响。高尿酸血症男性起于青春期,女性多在更年期以后。特殊酶缺陷者例外,可起于婴儿期。男性儿童经睾酮治疗,血尿酸明显增高,而儿童或去势者及生殖期妇女从未发现有痛风患者。

高尿酸血症可以是尿酸产生过多(75%),也可以是尿酸排泄过低(25%)。尿酸是嘌呤最终代谢产物。嘌呤存在于核酸中,参与DNA蛋白质的合成。嘌呤来源于:①内源性嘌呤合成增多,主要利用谷氨酸在肝内合成;②内源性核酸代谢不断更新,最后分解为尿酸;③外源性核酸分解,所有蛋白质均是嘌呤的来源。

从病因上痛风可分为原发性继发性两类。原发性痛风属先天性遗传性,而非继发于其它疾病或其它先天性疾病的一种次要临床表现;而继发性痛风或高尿酸血症是继发于其它疾病过程中的一种临床表现,也可以由于某些药物所致。

25.2.1 原发性痛风

(1)尿酸清除过低 约占痛风患者的90%,其依据为总尿尿酸〈600mg.d-1。尿酸清除明显低于正常人。实验证明,在痛风患者中肾脏尿酸清除/菊糖清除比值降低,要达到正常的清除比,则血中尿酸值应比正常人高119~179μmol.L-1,75~80%痛风患者显示肾脏对尿酸清除有缺陷。其机理可能如下:①肾小球滤过减少:在痛风病人的尿酸盐与蛋白质结合。结合部分的尿酸盐不能滤出肾小球;②肾小管重吸收增加。重吸收可超过滤过的尿酸量。因此尿酸的重吸收可能是高尿酸血症的一个重要因素;③肾小管分泌减少。此可能是无高尿尿酸痛风患者高尿酸血症的原因。某些有机酸如乳酸、β-羟丁酸的分泌和尿酸在同一部位,当血中有机酸增高时,即对尿酸排泄具竞争性抑制作用。有人假设这类痛风患者存在有轻度的有机酸代谢障碍。

(2)尿酸生成过多 主要依据为测定24h尿酸排量。在无嘌呤饮食及未服影响尿酸排泄的药物的情况下,尿尿酸600mg.d-1视为正常;在普食时,尿尿酸1000mg.d-1属过高。800~1000mg.d-1为正常高限。原发性痛风患者约有10%是由于尿酸产生过高。这些患者嘌呤合成加速,由于HGPRT缺乏,PRPP合成酶活性增高,或葡萄糖-6-磷酸酶缺乏。新近有人发现,ATP脱氨酶异常,可导致核苷酸分解代谢加速,增加尿酸产生,引起痛风。此外,在细胞培养下,发现腺嘌呤琥珀酸合成酶缺乏时,嘌呤代谢产物过高,嘌呤合成增加。这些观察提示在人类中可能有类似现象。HGPRT部分缺乏见于青春期或成年期,其主要临床表现是高尿酸血症和高尿酸尿,无明显精神神经损害。

典型的HGPRT部分缺乏者有高尿酸尿,其范围介于10~36mg.d-1.d-1〔正常儿童和成人的上限分别为18和10mg.d-1.d-1〕。因此尿中有尿酸结晶,多见肾结石,经常以肾结石作为初发症状而求医。由于高尿酸尿,可造成对抗利尿激素ADH)的对抗而呈多尿。血尿酸介于417~883μmol.L-1。大多数患者有急性痛风关节炎史,多数有痛风石,少数有不典型的神经损害,智力减低。红细胞内HGPRT活性各家族间有别,约为正常的0.01~30%。

HGPRT部分缺乏引起的高尿酸血症机理有三。由于IMP或GMP的减少使嘌呤的合成增加,因为IMP和GMP是嘌呤合成重要的抑制物;其次是PRPP浓度增多、即合成基质增多;第三是减少次黄嘌呤的再利用,最后氧化成尿酸。

遗传特点为X联性隐性遗传。女性为携带者,男性发病。杂合子女性可以有轻度生化改变,即血尿酸浓度较高,但无临床症状。某些闭经期后痛风,可能与HGPRT缺乏的杂合子有关。

PRPP合成酶活性增加,使PRPP增加,因而嘌呤合成增加,所以有明显的高尿酸血症和高尿酸尿。临床表现为痛风,发病年龄20~39岁。

25.2.2 继发性痛风

(1)肾脏尿酸排泄减少:依据是24h尿尿酸〈600mg.d-1。有些继发性痛风是由于肾脏尿酸排泄减少,当肾脏滤过率降低即伴有尿尿酸排泄减少。肾小球病变所致的高尿酸血症即与此有关。多囊肾铅中毒可使肾小管分泌降低引起尿酸排泄减少。因肾功能衰竭引起高尿酸血症的痛风较少见。肾小管对尿酸重吸收减少,同样也可有高尿酸血症。

利尿剂特别是噻嗪类利尿剂可使血尿酸增高,约占服药者的75%。在美国,高尿酸血症患者中20%是由于应用利尿剂。由于利尿剂排钠,血容量减少,因而使肾小管对尿酸钠的重吸收增加,使分泌减少。如补充血容量即可避免高尿酸血症。其它药物如阿斯匹林吡嗪酰胺乙胺丁醇乙醇烟酸等同样可致高尿酸血症,但机理尚未完全清楚。

饮食中蛋白质含量过度:高尿酸血症及痛风患者在富有者多见。第二次世界大战期间,在西欧的人群中痛风及高尿酸血症者罕见。在战后又渐趋增多。肥胖者血尿酸较相同年龄、性别的对照组高,经饮食控制后尿酸可以降低。这是因为①蛋白摄入过度,核酸分解过多;②碳水化物丰富,使5′-磷酸核糖增加,因而PRPP增加(此为嘌呤合成的底物);③血中脂肪增加,血酮浓度升高,抑制尿酸在肾脏排泄;④酒精能诱发高尿酸血症。当血中酒精浓度近0.00220mmol.L-1时,即可导致高尿酸血症。

体内有机酸增加:可竞争性抑制肾小管尿酸的分泌,引起高尿酸血症。如糖尿病酮症酸中毒、任何原因的高乳酸血症乳酸性酸中毒感染休克等)。

(2)尿酸产生过多有许多继发性高尿酸血症和痛风是由于核酸的分解代谢加快。多见于骨髓淋巴结增生的疾病。诸如多发性骨髓瘤急性白血病淋巴瘤红细胞增多症溶血性贫血等。尤其在白血病和淋巴瘤化疗和/或放疗过程中,由于大量细胞破坏,核酸代谢加速,导致高尿酸血症及代偿性嘌呤合成增加。

过度ATP的分解也可能是尿酸产生过多的重要原因。如急性心肌梗塞,一次大量吸烟、癫痫持续状态与体力不相称的剧烈运动,均可使ATP大量分解成尿酸。

HGPRT完全缺乏属于先天性遗传性疾病,前已提及,但HGPRT完全缺乏的主要临床表现是中枢神经病变。高尿酸血症和痛风仅为其次要临床表现。因此可看作继发性痛风。糖原沉积病I型(von Gierke's病)由于肝内缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,使6-磷酸葡萄糖不能转变为葡萄糖,而参与旁路代谢,使体内5′-磷酸核糖增多。5′-磷酸核糖是合成PRPP的基质,故增加了嘌呤的合成。但其主要表现为低血糖高血脂、高乳酸血症,而高尿酸血症及痛风仅为次要表现。痛风性关节炎:尿酸结晶在急性关节炎发作中的作用似乎已肯定。急性发作期滑膜白细胞内见大量双折光晶体。这些结晶能被尿酸酶消化。实验显示尿酸钠晶体可引起人和动物的皮肤皮下组织和关节炎反应。症状非常类似痛风,并可被秋水仙碱所缓解。同时发现,急性痛风第一次发作后第二天,在滑膜上有尿酸盐及微尿酸石,这些晶体可以从滑膜上脱落,被中性白细胞或滑膜细胞吞噬,引起急性炎症

滑膜液中尿酸过饱和是急性痛风发作的条件。高尿酸血症和痛风关节炎发作存在一定关系,但不尽然。有些高尿酸血症并无痛风发作。反之,有些正常血尿酸却有急性痛风发作,说明还有一种促使沉淀的因子。如将痛风患者的滑膜液加入过饱和尿酸液中,能明显增加结晶。而类风湿性关系炎病人的滑膜液则不然。

糖蛋白的作用:在尿酸盐沉积多的组织中,极富有糖蛋白。当糖蛋白加速分解,滑膜液中尿酸钠浓度升高,又由于关节腔血管少,循环差,对尿酸钠吸收慢,促使痛风发作。

温度的作用:尿酸钠的溶解度在37℃是357μmol.L-1,而在30℃是268μmol.L-1。人体内部和外周环境存在温差。膝关节在休息状态的温度为32℃,运动时可以上升。所以急性关节炎发作均在夜间休息时,且多在肢端(尤其是下肢末端)和耳廓。这些部位循环差,温度低。外伤也是关节炎的促发因素,大足趾的蹠趾关节尤易累及。这一部位最易受损,因为单位面积承受压力量大,结缔组织的损伤,使尿酸盐晶体释放入关节腔的滑液内。

老年人易发是因为老年人血循环差,局部体温较青年人低,局部的尿酸盐不易吸收。

pH的影响:受伤时白细胞无氧酵解增加,乳酸增多,局部pH降低。由于尿酸钠的溶解度在pH6~6.5时较7.4时为高,故pH的降低只能增加尿酸的沉淀,而发作时的白细胞内为尿酸钠,所以局部pH的改变对急性痛风发作影响较小。

白细胞的作用:尿酸钠的反应依赖于多形核白细胞。给予狗万古霉素或抗多形核白细胞的血清,造成白细胞缺乏症,尿酸盐即不能诱导炎症反应;如补充白细胞,炎症反应恢复。在白细胞吞噬晶体后还能释放对其他白细胞的趋化因子。如给予秋水仙碱RNA合成,趋化因子明显减少。说明趋化因子是一种蛋白质。这些趋化因子将吸引更多白细胞进入关节腔,导致炎症反应。

溶酶体酶的作用:在急性炎症反应和痛风的破坏性改变中,溶酶体酶释放起关键作用。白细胞的溶酶体含有阳离子蛋白,后者致使肥大细胞颗粒破裂,诱导炎症反应,还含有可使毛细血管通透性改变的蛋白酶及分解软骨中的糖蛋白的酸性蛋白酶。软骨中糖蛋白分解进一步导致尿酸盐结晶增加。当然,溶酶体可看作所有其它关节病变损伤因素的最后途径。在关节里、滑膜内层细胞、软骨细胞、游走和固定的大吞噬细胞血管外膜细胞多核白细胞内均有溶酶体。

32 嘌呤核苷酸的代谢 | 痛风的临床表现 32
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