药理学/氯丙嗪

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氯丙嗪(chlorpromazine)又称冬眠灵(wintermin)。

体内过程】口服或注射均易吸收,但吸收速度受剂型、胃内食物的影响,如同时服用胆碱受体阻断药,可显著延缓其吸收。口服氯丙嗪2~4小时血浆药物浓度达峰值,肌注吸收迅速,但因刺激性强应深部注射,其生物利用度比口服大3~4倍,这与口服具有首过效应有关。吸收后,约90%与血浆蛋白结合。氯丙嗪具有高亲脂性,易透过血脑屏障,脑组织中分布较广,以下丘脑基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高,脑内浓度可达血浆浓度的10倍。氯丙嗪主要经肝微粒体酶代谢成去甲氯丙嗪、氯吩噻嗪甲氧基化或羟化产物及葡萄糖醛酸结合物。氯丙嗪及其代谢物主要经肾排泄。老年患者对氯丙嗪的代谢与消除速率减慢。不同个体口服相同剂量氯丙嗪后,血浆药物浓度相差可达10倍以上,因此,临床用药应个体化。氯丙嗪排泄缓慢,停药后2~6周,甚至6个月,尿中仍可检出,这可能是氯丙嗪脂溶性高,蓄积于脂肪组织的结果。

【药理作用及临床应用】氯丙嗪主要对DA受体有阻断作用,另外也能阻断α受体和M受体等。因此,其药理作用广泛而复杂。

DA受体存在于外周神经系统和中枢神经系统。至少有D1和D2二种亚型。D1受体与GS蛋白偶联,激动时可经GS蛋白激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加。在外周引起血管扩张心肌收缩增强。但在中枢神经系统的功能尚不清楚。D2受体在中枢神经系统见于脑内DA能神经通路。脑内DA通路有多条,其中主要的是黑质-纹状体通路、中脑-边缘叶通路和中脑-皮质通路。前者与锥体外系的运动功能有关,后两条通路与精神、情绪及行为活动有关。此外还有结节-漏斗通路,与调控下丘脑某些激素的分泌有关。D2受体与Gi蛋白相偶联,激动时抑制腺苷酸环化酶,另还能开放钾通道。氯丙嗪对脑内DA受体缺乏特异的选择性,因而作用多样。

1.中枢神经系统

(1)抗精神病作用 正常人一次口服氯丙嗪100mg后,出现安定镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应,在安静环境中易诱导入睡。精神病患者用药后,在不引起过分镇静的情况下,可迅速控制兴奋躁动。继续用药,可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失,理智恢复,情绪安定,生活自理。氯丙嗪抗幻觉及抗妄想作用一般需连续用药6周至6个月才充分显效,且无耐受性。但连续用药后,安定及镇静作用则逐渐减弱,出现耐受性。

临床上主要应用氯丙嗪治疗各型精神分裂症,对急性患者疗效较好,但无根治作用,必须长期服用以维持疗效,减少复发。此外,也可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状

氯丙嗪抗精神病的作用机制未定。早年发现吩噻嗪类可提高动物脑内DA的主要代谢产物高香草酸(HVA)的生成率。这意味着DA的更新增加,因而推测这是由于吩噻嗪类阻断了脑内DA受体,代偿性地加速了突触前膜中DA的合成与代谢的结果。还发现吩噻嗪类增加DA的更新率与其作用强度相平行。后又发现,吩噻嗪类可抑制脑内腺苷酸环化酶活性。对该酶的抑制程度又与它们的临床疗效相一致。此外,以放射配体结合分析法又发现吩噻嗪类可与3H-氟哌啶醇3H-DA竞争脑内特异性结合部位(DA受),而竞争力的强弱与吩噻嗪类抗精神病作用强度相平行。目前认为精神分裂症的临床症状是由于脑内DA功能过强所致,且脑内D2受体密度已特异性地增高。吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。因此认为吩噻嗪类抗精神病的作用是通过阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体而发生的。

(2)镇吐作用 氯丙嗪有强大镇吐作用,可对抗去水吗啡的催吐作用,大剂量则直接抑制呕吐中枢。去水吗啡对延脑第四脑室底部极后区的催吐化学受区(chemoreceptor trigger zone,CTZ)的D2受体有强大的激动作用,可见氯丙嗪的镇吐作用是阻断CTZ的D2受体所致。但氯丙嗪对刺激前庭引起的呕吐无效。对顽固性呃逆有效。临床用于治疗多种疾病引起的呕吐,如癌症放射病及某些药物引起的呕吐。

(3)对体温调节的影响 氯丙嗪抑制下丘脑体温调节中枢,使体温调节失灵,因而机体体温随环境温度变化而升降。在低温环境中体温降低;而在高温环境则体温升高。氯丙嗪不仅降低发热体温,而且也能略降正常体温。临床上以物理降温配合氯丙嗪用于低温麻醉。如合用某些中枢抑制药,可使患者处于深睡,体温、代谢及组织耗氧量均降低的状态,称为人工冬眠疗法。可用作严重感染中毒高热甲状腺危象病症的辅助治疗。

(4)加强中枢抑制药的作用 氯丙嗪可加强麻醉药、镇静催眠药镇痛药乙醇的作用。上述药物与氯丙嗪合用时,应适当减量,以免加深对中枢神经系统的抑制。

(5)对锥体外系的影响 氯丙嗪阻断黑质-纹状体通路的D2受体,导致胆碱能神经功能占优势。因而在长期大量应用时可出现锥体外系反应

2.植物神经系统 氯丙嗪具有明显的α受体阻断作用,可翻转肾上腺素的升压效应,同时还能抑制血管运动中枢,并有直接舒张血管平滑肌的作用,因而扩张血管、降低血压。但反复用药降压作用减弱,故不适于高血压病的治疗。氯丙嗪尚可阻断M胆碱受体,但作用弱,无治疗意义。

3.内分泌系统 结节-漏斗处DA通路的主要功能是调控下丘脑某些激素的分泌。氯丙嗪可阻断该通路的D2受体,减少下丘脑释放催乳素抑制因子,因而使催乳素分泌增加,引起乳房肿大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。此外能抑制促性腺释放激素的分泌,使卵泡刺激素黄体生成素释放减少,引起排卵延迟;以及抑制促皮质激素生长激素的分泌。后一作用可试用于治疗巨人症

不良反应】氯丙嗪安全范围大,但长期大量应用,不良反应较多。

1.一般不良反应 有嗜睡无力视力模糊鼻塞心动过速口干便秘等中枢神经及植物神经系统的副作用。长期应用可致乳房肿大、闭经及生长减慢等。氯丙嗪局部刺激性较强,不应作皮上注射。静脉注射可引起血栓性静脉炎,应以生理盐水葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。静注或肌注后,可出现体位性低血压,应嘱患者卧床1~2小时后方可缓慢起立。

2.锥体外系反应 是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用,其发生率与药物剂量、疗程和个体因素有关。其表现为:①帕金森综合征,出现肌张力增高、面容呆板(面具脸)、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等;②急性肌张力障碍多出现于用药后1~5天,由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛,患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈呼吸运动障碍及吞咽困难;③静坐不能(akathisia)患者出现坐立不安,反复徘徊。以上三种症状可用胆碱受体阻断药安坦缓解之。此外还可引起一种少见的锥体外系反应症状,迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)或迟发性多动症,表现为不自主、有节律的刻板运动,出现口-舌-颊三联症,如吸吮、舐舌、咀嚼等。若早期发现及时停药可以恢复,但也有停药后仍难恢复。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后DA受体,使DA受体数目增加,即向上调节有关。

3.过敏反应 常见皮疹光敏性皮炎。少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞黄疸。也有少数患者出现急性粒细胞缺乏,应立即停药,并用抗生素预防感染。

急性中毒】一次吞服超大剂量(1~2克)氯丙嗪后,可发生急性中毒,出现昏睡、血压下降达休克水平,并出现心动过速、心电图异常(P-R间期或Q-T间期延长,T波低平或倒置),应立即进行对症治疗。

【禁忌证】氯丙嗪能降低惊厥阈,诱发癫痫,有癫痫史者禁用。昏迷患者(特别是应用中枢抑制药后)禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用,冠心病患者易致猝死应加注意。严重肝功能损害者禁用。

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