注射剂

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注射剂(injection)系指药物制成的供注入体内的无菌溶液(包括乳浊液和混悬液)以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

目录

注射剂-介绍

定义

注射剂(injection)系指药物制成的供注入体内的无菌溶液(包括乳浊液和混

注射剂(injection)

悬液)以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

注射剂作用迅速可靠,不受ph、酶、食物等影响,无首过效应,可发挥全身或局部定位作用,适用于不宜口服药物和不能口服的病人,但注射剂研制和生产过程复杂,安全性及机体适应性差,成本较高。  

质量要求

所有各种注射剂,除应有制剂的一般要求外,还必须符合下列各项质量要求:

①无菌;注射剂内不应含有任何活的微生物,必须符合《中国药典》无菌检查的要求。

②无热原:注射剂内不应含热原,特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射脊椎注射的注射剂,必须是热原检查合格的。

③澄明度:溶液型注射剂内不得含有可见的异物或混悬物,应符合卫生部关于澄明度检查的有关规定。

④安全:注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性。

⑤等渗:对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压

⑥pH值:注射剂应具有与血液相等或相近的pH值。

⑦稳定:注射剂必须具有必要的物理稳定性和化学稳定性,以确保产品在贮存期安全、有效。

此外,有些注射剂还应检查是否有溶血作用致敏作用等,对不合规格要求的严禁使用。  

注射剂-优点

药效迅速

作用可靠,注射剂无论以液体针剂还是以粉针

注射剂

剂贮存,而到临床应用时均以液体状态直接注射入人体的组织、血管或器官内。所以吸收快,作用迅速。特别是静脉注射,药液可直接进入血循环,更适于抢救危重病症之用。并且因注射剂不经胃肠道,故不受消化系统及食物的影响。因此剂量准确,作用可靠。  

实用性强

适用于不宜口服给药的患者:在临床上常遇到神昏抽搐、痉厥等状态的病人,或患消化系统障碍的患者均不能口服给药,采用注射剂则是有效的给药途径。

适于不宜口服的药物,某些药物由于本身的性质,有的不易被胃肠道所吸收;有的具有刺激性;有的则易被消化液破坏,如制成注射剂可解决之,其中中药天花粉的结晶蛋白制成粉针剂便是一例。  

可使个别药物发挥定位药效

盐酸普鲁卡因注射液可用于局部麻醉消痔灵注射液等可用于痔核注射。

可以穴位注射发挥特有的疗效,如当归注射液等。  

耐贮存

注射剂是将药液或粉末密封于特制的容器之中与外界空气隔绝,且在制造时经过灭菌处理无菌操作,故较其他液体制剂耐贮存。  

注射剂-缺点

(1)注射剂使用不便,注射疼痛。

(2)注射剂制造过程复杂,车间设备和包装要求高,生产费用较大,价格亦较高。  

注射剂-分类

按剂型的物态分类

液体注射剂:亦称注射液,俗称“水针”。系将药物配制成溶液(水

注射剂工作

性或非水性)、悬液或乳浊液,装入安瓿或多剂量容器中而成的制剂。主要是根据药物的性质与医疗的要求来决定的。一般水溶性药物要求在注射后达到速效,故多配成水溶液或水的复合溶液(如水溶液中另加乙醇丙二醇甘油等)。有些药物不宜制成水溶液,如在水中难溶或为注射后能延长药效等,可制成油溶液、水或油混悬液、乳浊液。但这些注射液一般仅供肌肉注射用。

注射用粉剂俗称“粉针”。某些药物稳定性较差,制成溶液后易于分解变质。这类药物一般可采用无菌操作法,将供注射用的灭菌粉状药物装人安瓿或其他适宜容器中,临用时用适当的溶媒溶解或混悬。如青霉素链霉素苯巴比妥钠等均可制成“粉针”。近年来国内外已研制成功一批中药粉针剂,如从天花粉中提取精制的结晶毒蛋白、人参提取物、葛根汤提取精制物等制备成注射用粉针剂。还有一些药物,如酶制剂(胰蛋白酶、α一糜蛋白酶、波罗蛋白酶辅酶A等),为了保持稳定亦常在无菌操作下冷冻干燥后制成注射用粉针剂;有的生物制品亦采用冻干法制成粉针剂,如胎盘白蛋白注射用粉针剂等。

注射用片剂:系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片,临用时用注射用水溶解,供皮下或肌肉注射之用,如盐酸吗啡注射用片。但此类制剂目前应用极少。  

按给药部位分类

皮内注射剂:注射于表皮真皮之间,一般注射部位在前臂。一次注射剂量在0.2m1以下,常用于过敏性试验或疾病诊断,如毒霉素皮试液白喉诊断毒素等。 医.学教育网搜集整理

皮下注射剂:注射于真皮与肌肉之间的松软组织内,注射部位多在上臂

注射剂前凑

外侧,一般用量为1~2m1。皮下注射剂主要是水溶液,但药物吸收速度稍慢。由于人的皮下感觉比肌肉敏感,故具有刺激性的药物及油或水的混悬液,一般不宜作皮下注射。有时病人血管不易找到或其他原因,大剂量输液也可皮下滴注。

肌肉注射剂:注射于肌肉组织中,注射部位大都在臂肌或上臂三角肌。肌肉注射较皮下注射刺激小,注射剂量一般为1~5m1。肌肉注射除水溶液外,尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀,可起延效作用。 医.学教育网搜集整理

静脉注射剂:注入静脉使药物直接进入血液,因此药效最快,常作急救、补充体液和供营养之用。由于血管内容量大,大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。一次剂量自几毫升至几千毫升,且多为水溶液。油溶液和一般混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞,故不能做静脉注射。但近年来研究表明,某些营养性药物与药用油类制成的乳浊液,作静脉注射可加速药物的吸收,这些乳浊液的油滴应小于红细胞,其平均直径在1μm以下。由于血液具有缓冲作用,所以小量缓慢注射时对血液的PH值与渗透压无多大影响,若注入大量的注射液则须考虑PH值及渗透压。静脉注射较皮下或肌肉注射的作用为多,凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液,均不宜静脉给药。故静脉注射剂一般不应加入抑菌剂

脊椎腔注射剂:注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于神经组织比较敏感,且脊椎液循环较慢。故注入一次剂量不得超过10ml,而且要求使用最纯净的水溶液,其PH值为5.0~8.0之间,渗透压亦应与脊椎液相等。否则由于渗透压紊乱或其他作用,很快会引起患者头痛呕吐不良反应。总之对脊椎腔注射剂的制备与应用应严格要求。  

注射剂-给药途径

(1)皮内注射

(2)皮下注射

(3)肌内注射

(4)静脉注射

(5)动脉内注射

(6)其它(心内注射关节内注射皮下输液等)  

注射剂-质量要求

(1)无菌:注射剂成品中不得含有任何活的微生物。

(2)无热原:对于注射量大的、供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂必须符合无热原的质量指标。

(3)澄明度:按照澄明度检查的规定,应符合规定要求。

(4)pH值:一般注射剂要求pH4~9,脊椎腔注射剂要求pH5~8.

(5)渗透压:射剂要求有一定的渗透压。供静脉注射和脊椎腔注射的注射剂应当与血浆渗透压相等或接近。否则,低渗溶液会造成红细胞胀破、溶血;高渗溶液会使红细胞萎缩

(6)安全性:注射剂安全试验包括刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急性毒性试验、长期毒性试验等。

(7)稳定性:注射剂要求具有必要的化学稳定性、物理稳定性和生物稳定性。有明确的有效期。  

注射剂-溶剂

水性溶剂

最常用的为注射用水。注射用水为纯化水经蒸馏所得,其pH值应为5.0~7.0,氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属、细菌内毒素及微生物检查等均应符合《中国药典》2005年版(二部)规定。一般采用有相当洁净度的原水经离子交换法电渗析法等方法制备得到纯水,所得纯水再经蒸馏法制备得注射用水。目前常用塔式蒸馏器或多效蒸馏器来制备注射用水。配制注射液通常采用新鲜制备的注射用水,注射用水的贮存时间一般不超过12h,灭菌后贮放不宜超过24h。  

非水性溶剂

常用的为植物油,主要为供注射用大豆油。其质量应符合《中国药典》2005年版(二部)“大豆油(供注射用)”标准;其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等溶液。大豆油(供注射用)为淡黄色的澄明液体,其酸值不大于0.1,皂化值为188~195,碘值为126~140。  

附加剂

《中国药典》规定,注射剂中除主药外,还可根据制备及医疗的需要添加其他物质,以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性,这类物质统称为注射剂的附加剂。选择品种与使用的浓度对机体无毒性,与主要无配伍禁忌,不影响主要的疗效与含量测定。制剂成品说明书中也应注明附加剂的不同用途。  

增加主药溶解度的附加剂

增加主药溶解度的方法有:

①采用混合溶剂或非水溶剂。

②加酸或碱,使难溶性药物生成可溶性盐。

③在主药的分子结构上引入亲水基团。

④加入增溶剂,如吐温-80、胆汁等。但使用吐温-80时,可能使含酸性的药物、苯甲醇三氯叔丁醇等的作用减弱,应予注意。

⑤加入助溶剂

常用的有:

1、吐温-80 :常用的增溶剂,常用量0.5%-1%。主要应用于肌内注射,有轻微的降压与溶血作用,iv慎用。注意:鞣质或酚性成分,溶液偏酸,加入吐温-80会出现浑浊。含酚性成分,加入吐温-80降低杀菌效果。吐温-80灭菌过程中,会出现浑浊。用法:先将被增溶药物与吐温-80混匀,再溶解。

2、胆汁胆酸类的钠盐,常用量0.5-1.0%。常用的有牛胆汁猪胆汁羊胆汁等,有 杂质,需要加工处理。注意:药液的PH,PH大于6.9,性质稳定。

PH小于6.0,降低增溶效果,影响制剂的澄明度。

3、甘油:是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为15%-20%。

4、其他:助溶剂如:有机酸及其钠盐、酰胺与胺类。复合溶剂系统。  

帮助主药混悬或乳化的附加剂

混悬剂乳化剂

助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求:①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血;②耐热,在灭菌条件下不失效;③有高度的分散性和稳定性,用少量即可达到目的;④供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小,一般应小于1nm,个别粒径不大于5nm。

常用的助悬剂:

吐温-80、司盘-85、普流罗尼F-68,羧甲基纤维素海藻酸钠聚乙烯吡咯烷酮明胶甘露醇山梨醇单硬脂酸铝、硅油等。

常用的乳化剂:

卵磷脂豆磷脂、普流罗尼F-68、氧乙烯丙烯聚合物等。  

防止主药氧化的附加剂

目的:为了防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象。防止主药氧化除采用降低温度,避免光照,驱尽氧气,调至稳定性好的pH值及控制微量金属离子等措施外,加入抗氧剂也起重要作用。

常用抗氧剂及用量:

原理:抗氧剂为一类易氧化的还原剂

焦亚硫酸钠(0.1%~0.2%)、亚硫酸氢钠(0.1%~0.2%)、亚硫酸钠(0.1%~0.2%)、硫代硫酸钠(0.1%)、硫脲(0.05%~0.1%)、抗坏血酸(0.05%~0.2%)等。

常用金属络合剂

原理:金属离子加速某些化学成分的氧化分解,导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。

依地酸二钠依地酸钠钙,常用量为0.01%~0.05%。此外,环己二胺醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。

驱除氧气的惰性气体

将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中,使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2,以置换药液面上空间的氧气,然后再封口。  

调节pH值的附加剂

包括:酸、碱和缓冲剂

目的:减少对机体造成的局部刺激,增加药液的稳定性及加快药液的吸收。

从机体的适应性和稳定性考虑,药液应调至适宜的pH值范围。在药物稳定性良好的前提下,药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右,或在pH值7.0~7.6之间。仅有少数品种,允许pH值在4~9之间。

常用调pH值的附加剂:盐酸硫酸枸橼酸氢氧化钠(钾)、碳酸氢钠磷酸氢二钠磷酸二氢钠等。  

抑制微生物繁殖的附加剂

为了防止注射剂在制造和使用过程中污染微生物,特别是采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液,以及多剂量的注射液,应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂;剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。

抑菌剂应符合下列要求:(l)抑菌效能可靠;(2)对人体无毒害;(3)与主药无配伍禁忌,不影响药效与质量检查;(4)性质稳定,不易受温度、pH等影响而影响抑菌效果;(5)不与橡胶塞起反应。

注射剂中常用的抑菌剂及用量:苯酚(0.25%~0.5%)、甲酚(0.25%~0.3%)、氯甲酚(0.05%~0.2%)、三氯叔丁醇(0.25%~0.5%)、硝酸苯汞(0.001%~0.002%)、苯甲醇(1%~3%)、尼泊金类(0.1%左右)等。  

减轻疼痛的附加剂

为减轻注入注射剂时人体产生疼痛,应酌加局部止痛剂

常用的止痛剂及用量:苯甲醇(1%左右)、盐酸普鲁卡因(0.5%~2.0%)、 盐酸利多卡因(0.2%~l.0%)、三氯叔丁醇(0.3%~0.5%)。  

调节渗透压的附加剂

维持血浆的渗透压,不仅是细胞生存所必需,而且与保持体内水分平衡有关,故注射剂的渗透压应尽量与血浆相等。凡与血浆、泪液具有相同渗透压的溶液称为等渗溶液,例如:0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖注射液。注入高渗溶液,红细胞因水分渗出而发生细胞萎缩,然而机体对渗透压具有一定的调节功能,只要输入量不太大,速度不太快,不致产生不良影响。故临床上静脉注入10%、50%葡萄糖等高渗溶液是无害的。可是大量注入低渗溶液,有可能导致溶血现象,必须避免,0.45%氯化钠溶液发生溶血,0.35%氯化钠溶液可完全溶血。脊椎腔内注射,必须用等渗溶液。

常用渗透压调节剂葡萄糖、氯化钠磷酸盐枸橼酸盐等。

最常用的调节等渗的计算方法:冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法

(一)冰点降低数据法:血浆冰点为-0.52℃,任何溶液,其冰点降低为-0.52℃,与血浆等渗。例:

(二)氯化钠等渗当量法:氯化钠等渗当量指1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数。

(三)等渗溶液与等张溶液:等渗溶液:渗透压与血浆渗透压相等的溶液。有些等渗溶液(硼酸盐酸麻黄碱盐酸可卡因盐酸乙基吗啡)不能使红细胞的体积和形态保持正常。等张溶液:与红细胞膜张力相等的溶液,等张溶液中红细胞能保持正常的体积和形态,更不会发生溶血。  

注射剂-制备

注射剂制备的工艺流程

原辅料的准备与处理、配制、灌封、灭菌、检查和包装。  

中药注射剂原料的准备

配制原料的形式:

①以中药中提取的单体有效成分为原料

②以中药中提取的有效部位为原料

③中药中提取的总提取物为原料(现状)

(一)中药材的预处理

药材原料必须确定品种与来源,鉴定符合要求后,预处理(挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌)。

(二)中药注射用原液的制备

1、要求:最大限度地除去杂质,保留有效成分。

2、提取与纯化路线选择依据:

(1)根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质;

(2)结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究;

(3)处方的传统用法、剂量;

(4)制成注射剂后应用的部位与作用时间。

3、用途:  

注射用水的制备方法

蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源应为纯化水,故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。

注射用水的制备工艺流程:

(1)原水处理。原水通常为经过预处理的自来水,其质量应符合国家关于生活饮用水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气体等杂质,必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法有离子交换法、电渗析法和反渗透法。

①离子交换法 离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式,在阳离子树脂床后加一脱气塔,除去水中二氧化碳,以减轻阴离子树脂的负担。此法 所得水化学纯度高,比电阻可达100万ω。cm以上,设备简单,节约燃料和冷却水,成本低;离子交换一段时间后树脂老化,出水质量不合格,可用酸碱液将树 脂再生后继续使用。

②电渗析法 电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱,较离子交换法经济,但制得的水纯度较低,比电阻一般为5万~10万ω。cm;

③反渗透法 在u形管内设置一个半透膜,半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水,纯水一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移,使盐溶液液面升高,此为渗透过程(osmosis)。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力,则盐溶液中的水分子向 纯水一侧渗透,达到盐、水分离,此为反渗透(reverse osmosis)。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋酸纤维膜聚酰胺膜

(2)蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器,主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。大量生产时,常用多效蒸馏水器或气压式蒸馏水器。制备注射用水的蒸 馏水器,应安装有效的隔沫装置,以确保不带入热原。(3)注射用水的收集与贮存。弃去初馏液,检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集,在 80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存,并于制备12h内使用。  

注射剂的容器与处理

1、物理检查

①外观:安瓿的身长、身粗、丝粗、丝全长等符合规定;外观无歪丝、歪底、色泽、麻点、砂粒、疙瘩、细缝、油污及铁锈粉色等。

②清洁度:将洁净烘干的安瓿,灌入合格的注射用水,封口。经检查合格者用121℃、30分钟热压灭菌,再检查澄明度应符合规定。

耐热性:将洗净的安瓿,灌注射用水,熔封,热压灭菌后检查安瓿破损率,1~2ml的安瓿不超过l%,5~20ml安瓿不超过2%.

2、化学检查

耐酸性:取安瓿110支,洗净烘干,灌入0.01mol/l盐酸液至正常装量,封口,剔除含玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿,置121℃热压灭菌30分钟,取出检查,全部安瓿均不得有易见的脱片。

②耐碱性:取安瓿220支洗净,烘干,分别注入0.004%氢氧化钠溶液至正常装量,熔封,剔除含有玻璃屑、纤维及白点等异物的安瓿,121℃热压灭菌30分钟,取出检查,全部安瓿均不得有易见到的脱片。

③中性检查:取安瓿11支,用煮沸过的冷蒸馏水洗净。10支安瓿中注入甲基红酸性溶液至正常装量,熔封。另1支安瓿注入甲基红酸性溶液10ml与0.1mol/l氢氧化钠液0.1ml混合液至正常装量,熔封。将上述10支安瓿121℃热压灭菌30分钟,放冷,取出与未经热压的安瓿内溶液比较,其色不得相同或更深。  

配液

(1)稀配法:将原料加入所需的溶剂中一次配成注射剂所需浓度。本法适用于原料质量好,小剂量注射剂的配制。

(2)浓配法:将原料先加入部分溶剂配成浓溶液,加热溶解过滤后,再将全部溶剂加入滤液中,使其达到规定浓度。本法适用于原料质量一般,大剂量注射剂的配制。

①配成浓溶液可用热处理与冷藏法保证质量,亦称变温法,注射液中的某些高分子杂质,如树脂、鞣质等如未除尽,在水中呈胶体状态,不易凝聚和沉淀,但经加热处理,煮沸30分钟或115℃加热15~20分钟,能破坏其胶体状态而使之凝聚,再在0℃~4℃冷藏24小时,又能降低其动力学稳定性,使沉淀析出,即可滤过除去杂质。

②几种原料的性质不同,溶解要求有差异,配液时可分别溶解,在混合,最后加溶剂至全量。  

滤过

滤过是保证注射液澄明的重要操作,一般分为初滤和精滤。如药液中沉淀物较多时,特别加活性炭处理的药液须初滤后方可精滤。以免沉淀堵塞滤孔。

常用于初滤的滤材有:滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、绒布、尼龙布等。常用的滤器有:三角玻璃漏斗、布氏漏斗、滤棒。精滤常用滤器有:垂熔玻璃漏斗、微孔滤膜及滤器等。砂滤棒适用于大生产初滤(粗滤);垂熔玻璃滤器G3常压过滤,G4加压或减压过滤,G6灭菌过滤,此类滤器可热压灭菌,用后要用水抽洗,并以清洁液或1%~2%硝酸钠硫酸液浸泡处理;板框压滤机用于大生产预滤;微孔滤膜用于精滤(0.45~0.8μm)或无菌过滤(0.22~0.3μm)。滤过方式有三种:

(1)自然滤过:通常采用高位静压滤过装置。该装置适用于楼房,配液间和储液罐在楼上,待滤药液通过考试,大收集整理管道自然流入滤器,滤液流入楼下的贮液瓶或直接灌入容器。利用液位差形成的静压,促使经过滤器的滤材自然滤过。此法简便、压力稳定、质量好,但滤速慢。

(2)减压滤过装置:是在滤液贮存器上不断抽去空气,形成一种负压,促使在滤器上方的药液经滤材流入滤液贮存器内。

(3)加压滤过装置:系用离心泵输送药液通过滤器进行滤过。其特点是:压力稳定、滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压,空气中的微生物和微粒不易侵入滤过系统,同时滤层不易松动,因此滤过质量比较稳定。适用于配液、滤过、灌封在同一平面工作。

不论采用何种滤过方式和装置,由于滤材的孔径不可能完全一致,故最初的滤液不一定澄明,需将初滤液回滤,直至滤液澄明度完全合格后,方可正式滤过,供灌封。  

灌封

灌封包括药液的灌注和容器的封口。灌封间是无菌制剂生产的关键区域,其洁净度要求特别严格,应达到100级。

(一)注射液的灌装

为了保证注射剂使用时有足够的剂量,以补偿在给药时由于瓶壁粘附注射器及针头在吸液时造成的损失,安瓿中注射液的实际灌注量应等于标示量加上附加量。《中国药典》对注射剂附加量的规定见表10-5(P259)。

灌注时要求做到:

(1)装量准确,每次灌注前必须先校正灌注器容量,试灌若干支,按照《中国药典》规定的“注射剂的装量检查法”进行检查,符合规定后再行灌注;

(2)灌注时应注意尽量不使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞,以免玻屑落入安瓿;

(3)药液不可粘附在安瓿颈壁上,以免产生焦头或爆裂。

灌装方法:手工灌装与机器灌装。

常用的灌注器有:手工竖式灌注器、手工横式灌注器、双针或多针灌注器、电动灌封机等。

若需充入惰性气体以防药液氧化时,要让惰性气体完全置换掉安瓿中的空气,一般认为2次充气比1次充气的效果好。

(二)注射液的熔封

1、要求:安瓿的熔封应严密,无缝隙、不漏气;安瓿封口应长短一致,颈端应圆整光滑,无尖锐易断的尖头及易破碎的球状小泡。

2、方法:

(1)手工熔封:单火焰法与双火焰法,属“拦腰封口” ,小量生产。

(2)机器熔封:多采用自动安瓿灌封机,为顶端自然熔封。但目前多采用拉封法,大量生产时,操作方便,生产效率高。

灌装与封口时,一些主药遇空气易氧化的产品,要通入惰性气体置换安瓿中的空气。常用的有氮气与二氧化碳。  

分型

注射剂

按分散系统,注射剂可分为四种类型:

1、溶液型注射剂对于易溶于水且在水中稳定的药物,可制成水溶液型注射剂,如氯化钠注射液、葡萄糖注射液等。有些在水溶液中不稳定的药物,若溶于油,可制成油溶液型注射液,如黄体酮注射液。根据分子量的大小又可将其分为低分子溶液型注射剂和高分子溶液型注射剂。

2、混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物,可制成水或油混悬液,如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。溶剂可以是水,也可以是油或其他非水溶剂

3、乳剂型注射剂水不溶性液体药物或油性液体药物,根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂,例如静脉注射脂肪乳剂等。

4、注射用无菌粉末注射用无菌粉末亦称粉针,系将供注射用的无菌粉末状药物装入安瓿或其他适宜容器中,临用前加入适当的溶剂(通常为灭菌注射用水)溶解或混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物如青霉素G的Na盐和K盐的无菌粉末。  

中药注射剂

中药注射剂系指从中药材中提取的有效成分,经采用现代科学技术和方法制成的可供注入体内包括肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌溶液,以及供临用前配制溶液的灭菌粉末或浓缩液。

注射剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定:

一、注射剂所用的溶剂包括水性溶剂、植物油及其他非水性溶剂等。最常用的水性溶剂为注射用水,亦可用氯化钠注射液或其它适宜的水溶液。

常用的油溶剂为麻油茶油等,除应符合各该油项下的规定(见本药典正文)外,并应精制使符合下列规定。

(1)应无异臭、无酸败味;除另有规定外,色泽不得深于黄色6号标准比色液,在10℃时应保持澄明。

(2)碘值为79~128;皂化值为185~200;酸值不大于0.56。

其他溶剂必须安全无害,用量应不影响疗效。

二、配制注射剂时,可按药物的性质加入适宜的附加剂。附加剂如为抑菌剂时,用量应能抑制注射液内微生物的生长。常用的抑菌剂与用量(g/ml)为0.5%苯酚,0.3%甲酚,0.5%三氯叔丁醇等。加有抑菌剂的注射液,仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5ml的注射液,添加的抑菌剂必须特别审慎选择。供静脉(除另有规定外)或椎管注射用的注射液,均不得添加抑菌剂。

三、除另有规定外,容器应符合国家标准中有关药用玻璃容器的规定。容器胶塞应符合有关规定。

四、配制注射液时,灌注的药液必须澄明,容器应洁净干燥后使用。

配制注射用油溶液时,应先将精制的油在150℃干热灭菌1~2小时,并放冷至适宜的温度。

除另有规定外,注射用混悬液中药物的细度应控制在15μm以下,15~20μm(间有个别20~50μm)者不得超过10%。

供直接分装成注射用无菌粉末的原料药应无菌,凡用冷冻干燥法者,其药液应无菌,灌装时装量差异应控制在±4%以内。

五、注射剂在配制过程中,应严密防止变质与污染微生物、热原等。已调配的药液应在当日内完成灌封、灭菌,如不能在当日内完成,必须将药液在不变质与不易繁殖微生物的条件下保存;供静脉及椎管注射用的注射剂,更应严格控制。

六、接触空气易变质的药物,在灌装过程中,容器内应排除空气,填充二氧化碳或氮等气体后熔封。

七、熔封或严封后,可根据药物的性质选用适宜的方法灭菌,必须保证成品无菌。

八、熔封的注射剂在灭菌时或灭菌后,应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。

九、注射剂应按规定的条件遮光贮藏。  

注射剂-新产品

注射剂

注射剂虽然不是一种新制剂,但近年在品种与包装类型上都有一些重要的研究进展。如在品种上先后出现了脂质体注射剂、治疗性单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、基因治疗药物的注射剂、凝胶型注射剂等;而在注射装置与包装方面,则出现了单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等。  

微球注射剂

将药物结合于微球载体中通过皮下或肌肉给药,可使药物缓慢释放,改变其体内转运过程,延长在体内的作用时间(可达1~3个月),大大减少用药次数,明显提高患者用药的顺应性。目前用于制备缓释微球的骨架材料主要有聚乳酸-聚羟乙酸(PLGA)和聚乳酸(PLA)——是被美国FDA批准的可用于人体的生物降解性材料,其中又以PLGA更常用。它除具有良好的生物相容性、无免疫反应、高安全性外,更难得的是可通过改变两单体比例及聚合条件来调节聚合物在体内的降解速度

蛋白与多肽类药物的微球注射剂由于微球注射给药剂量有限,应选择一些日剂量小的药物。蛋白与多肽类药物一般剂量很小,且需长期用药。微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合,微球中药物的包封率要高,释药时突释效应要小,释药模式要稳定,释药时间要达到要求。另外,影响微球释药的因素非常多,包括骨架材料的种类和比例、制备工艺、微球形态、结构、粒径大小与分布、微球药物的包封率和载药量、微球药物的状态与载体之间的相互作用等等。一般常采用复乳-液中干燥法、低温喷雾溶剂提取法等制备微球。目前已有不少相关产品上市,更多的产品(包括大分子与小分子药物的微球)正在开发或审批中。

疫苗的微球注射剂疫苗的微球注射剂因生物相容性好、释药速率便于调节等优点而逐渐受到重视。目前,世界卫生组织(WHO)领导的研究小组已经提交了破伤风类毒素微球注射剂的配方和动物实验结果。该长效制剂由两种微球组成,一种粒径较小,含量高,PLGA中两单体比例为50誜50;另一种粒径较大,含量低,PLGA中两单体比例为75誜25;注射后分两次释药,一次即开始的突释,另一次是注射后3~11周释药。接种微球制剂后,小鼠体内可产生比溶液剂更高的抗体水平。  

脂质体注射剂

脂质体因生物相容性好,一直受到人们的关注。经过20多年的研究,研究人员先后克服了脂质材料的质量问题、大生产制备工艺问题、包封率问题和稳定性问题等。继第一个产品两性霉素脂质体在国外上市后,又有阿霉素柔红霉素等获准上市,硝酸益康唑脂质体凝胶也在欧洲问市。到目前为止,在美国FDA注册的脂质体产品还有顺铂白介素-2类胰岛素生长因子前列腺素E1长春新碱等。国内在国家食品药品监督管理局注册的有羟基喜树碱脂质体、利巴韦林脂质体和硝酸异康唑脂质体等。

随着载体材料的改进和脂质体的表面修饰,相继出现了多种类型的脂质体制剂,如免疫脂质体、长循环脂质体、导向偶联脂质体、pH敏感脂质体和热敏感脂质体、磁性脂质体等。长循环脂质体将亲水性大分子如聚乙二醇(PEG)及其衍生物等通过脂质锚镶嵌到脂质体膜上,在脂质体表面又形成亲水层,由此降低网状内皮系统的识别与吸收,增加了脂质体在体内的循环,延长了药物作用时间。

如阿霉素普通制剂需一周3次给药,而盐酸阿霉素脂质体(Caelyx)通过新颖的聚乙二醇化脂质体将盐酸阿霉素进行包载,可使其在体内的滞留时间比阿霉素普通制剂延长,有利于药效的发挥,而且使用更为方便(每月1次)。现在第三代脂质体(靶向长循环脂质体)正在研究与开发中。  

纳米粒注射剂

2005年1月,美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液上市,用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。这标志着可采用ABI专利纳米粒白蛋白结合技术制备新一类“蛋白质结合粒”药品。本品仅由白蛋白结合紫杉醇纳米粒组成,不含不良反应严重的表面活性剂。由于采用纳米粒技术,可以通过普通静脉插管30分钟将治疗剂量甚至更多的紫杉醇释放至体内。而以Cremophor-EL为表面活性剂的紫杉醇制剂Taxol使用前需使用甾体类激素和抗行组胺类药进预防治疗以避免过敏反应,而且输注时间长达3小时。用于诊断的磁性纳米粒注射剂也已在临床上应用。  

储库型控释注射剂

斯基制药公司(Skyepharma)研究开发的储库泡沫型长效释药专利技术成功地应用于阿糖胞苷缓释注射剂,由基质内充满分散的充水小室脂粒组成。脂粒粒径为10~30微米,混悬于生理盐水中,混悬液像脱脂乳,可用细针头注射。充水小室含有药物,是脂粒的构成主体。脂质采用了诸如磷脂甘油三酯等天然物质,可控制释药时间在1~30日。注射后,含药微粒逐渐降解,延长了药物的释放时间,可两周注射1次,由此大大减少了对患者生活的干扰,降低了频繁注射带来的危险,还降低了医疗费用。而最重要的是,缓释使阿糖胞苷在脑脊液中保持高浓度,还可延缓疾病的加重。最近,美国FDA还批准了硫酸吗啡储库泡沫型长效注射剂上市,用于治疗大手术后的疼痛。  

无针注射释药系统

无针释药系统的释药原理是采用经皮释药的粉末/液体喷射手持器具,利用高压气体(氦气等)将药物粉末/液滴瞬时加速至750米/秒,经皮肤细胞进入皮内。它可控制释药深度,且可将大分子(如抗原)直接释放至表皮内,而普通针头注射是难以办到的。如在表皮与真皮结合处应用疫苗,可产生很强的免疫反应。生物喷射公司(Bioject)上市了用于释放小儿人生长激素(Serono公司生产)的无针头给药器。医药家庭公司(TheMedicalHousePLC)也已在英国、法国、德国、爱尔兰和意大利等30多个国家销售新颖的Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统,单剂最多可释出胰岛素100单位中的70单位,可替代针筒或笔式注射器注射胰岛素。  

注射剂-其他

【注射液的装量】

灌装注射液时,应按下表适当增加装量,以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外,供多次用量的注射液,每一容器的装量不得超过10次注射量,增加的装量应能保证每次注射用量。

━━━━━━━━━━━━━━━┯━━━━━━━━━━━━━━━━━━

│ 增 加 量 

├────────┬─────────

标示装量 │ 易流动液 │ 粘稠液

───────────────┼────────┼─────────

0.5ml │ 0.10ml│ 0.12ml

1.0ml │ 0.10ml│ 0.15ml

2.0ml │ 0.15ml│ 0.25ml

5.0ml │ 0.30ml│ 0.50ml

10.0ml │ 0.50ml│ 0.70ml

20.0ml │ 0.60ml│ 0.90ml

50.0ml │ 1.0ml │ 1.5ml

━━━━━━━━━━━━━━━┷━━━━━━━━┷━━━━━━━━━

检查法

注射液的标示装量为2ml或2ml以下者取供试品5支,2ml以上至10ml者取供试品3支,10ml以上者取供试品2支;开启时注意避免损失,将内容物分别用相应体积的干燥注射器(预经标化)抽尽,在室温下检视;测定油溶液或混悬液的装量时,应先加温摇匀,再用干燥注射器抽尽,放冷至室温检视。每支注射液的装量均不得少于其标示量。

【注射用无菌粉末的装量差异】除另有规定外,注射用无菌粉末的装量差异限度应符合下表规定。

━━━━━━━━━┯━━━━━━━━

检查法 取供试品5瓶(支), 平均装量│

除去标签、铝盖,容器外壁用乙醇│ 装量差异限度

洗净,干燥,开启时注意避免玻璃─────────┼────────

屑等异物落入容器中,分别迅速精 0.05g以下或0.0g │ ±15%

密称定,倾出内容物,容器可用水、0.05g以上至0.15g│ ±10%

乙醇洗净,在适宜的条件下干燥后, 0.15g以上至0.5g │ ±7%

━━━━━━━━━┷━━━━━━━━

再分别精密称定每一容器的重量,求出每瓶(支)的装量与平均装量。将每瓶(支)的装量与平均装量相比较,应符合上表的规定。如有1瓶(支)不符合,应另取10瓶(支)复试,均应符合规定。

【注射剂的澄明度】

照卫生部关于注射剂澄明度检查的规定检查,应符合规定。

【无菌】

无菌检查法项下的方法(附录ⅩⅢB)检查,应符合规定。

中药注射剂研制简况

在中药传统剂型中没有注射剂这种剂型,由于注射剂具备很多独特的优点,故在几十年以前便有人开始研制中药注射剂。早在30年代已研制成功“柴胡注射剂”,用于治疗感冒发热等疾病收到了较好效果。建国后从50年代中期又进行中药注射剂研制,到家60年代初期研制出“抗议601注射剂”、“茵栀黄注射液”、“201-2(板蓝根)注射液等二十几个品种”,大多数应用于临床,有的已正式投产,至今仍在广泛使用。由于质量不断提高,疗效稳定,为中药注射剂的发展开辟了道路。

中药注射剂在70年代是一个大发展时期,不仅科研、教学、生产单位进行研制,而且很多城乡医疗单位亦开展了试制工作。据统计,中药注射剂在此期间经过临床试用。有资料报道的就有700多种,《中华人民共和国药典》1977年版(一部)收载23种。其中质量较好疗效亦可靠的有几十种,如单方注射液有丁公藤七叶莲、人参、大黄、山豆根总碱、天花粉结晶、丹参毛冬青、汉防己总碱、地锦草当归陆英鱼腥草素穿心莲夏天无莪术油鹿茸精等;复方注射液有生脉、当归红花、复方柴胡、复方板蓝根消痔灵清开灵等,在临床上均收到了较好的疗效。有的疗效显著,已成批生产,质量稳定,满足中医临床尤其是对急症治疗的要求。

中药注射剂的质量控制是一个关键问题,因为注射剂是采取注射给药的途径,不经消化管吸收而直接进入机体中,故质量控制必须严格。但是中药注射剂大多数是以药材或饮片为原料经提取精制后配制而成,客观上存在杂质,有效物质含量差异较大,容易带进热原等问题,在这些方面近几年来国内外做了不少深入研究工作,给合具体品种逐一攻关。如天花粉已提纯蛋白结晶,生脉注射液清开灵注射液等规定含量测定标准严格热原检查;大黄、白头翁、黄苓素等注射液进行稳定性实验等。另外,针对中药注射剂的特点,规定了一系列的常规质检项目与标准,使一些中药注射剂质量已经过关。说明中药注射剂作为中药的一种剂型,已经基本定型,并显示出它独特的优点,是一种大有前途的中药剂型。尤其在发展中医、解决中医急症治疗等方面,将是必不可缺的一种主要剂型。不但“小针”品种要增加,而且输液剂亦将逐步过关,进而投产满足中医临床用药要求。

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