小儿巴特综合征

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巴特综合征即Bartter综合征,已认为是由离子通道基因突变引起的临床综合征。早期表现为多尿、烦渴、便秘厌食呕吐,以低血钾碱中毒,血肾素醛固酮增高,但血压正常,肾小球旁器增生和肥大为特征。多见于5岁以下小儿;1962年Bartter首次报告2例,以后陆续有类似报告本病较少见,迄今报告几百例,国内已报告几十例。

目录

小儿巴特综合征的病因

(一)发病原因本病原发病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传疾病。曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续二代4例患病的报告。本综合征常见于儿童期,散发或家族性多为常染色体隐性遗传疾病,其病因是Henle袢的上升支粗段及远端肾小管NaCl的转运紊乱,钾,钠,氯的消耗刺激肾素释放并伴球旁细胞增生醛固酮水平增高,纠正醛固酮过多症并不能改善钾的丢失,钠的损耗引起长期血浆容量低,表现为虽有肾素和血管紧张素的增多,但血压正常,对注入血管紧张素的加压反应受损,常发生代谢性碱中毒血小板聚集受到抑制,可有高尿酸血症低镁血症激肽-前列腺素轴受到刺激,尿中前列腺素及血管舒缓素排出增多。

可能的原因分析归纳有:

1.血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下。

2.失钾性肾小管缺陷。

3.肾前列腺素产生过多。

4.原发性利钠心房肽增高。

5.原发性肾小球旁器增生

6.氯化钠丢失性肾小管缺陷 近端肾小管缺陷、远端肾小管缺陷、远端和近端肾小管缺陷、髓襻升支粗段缺陷、为膜缺陷的一部分等。

(二)发病机制有多种假说,目前还没有一种理论能圆满解释本病的发病机制。

1.血管对血管紧张素反应低下

假说:Bartter最初认为,血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下为本病原因。由此产生血管张力减低,肾脏灌注减少,刺激肾小球旁器代偿性增生肥大,使肾素、血管紧张素和醛固酮分泌增多,排K 增多,产生低血钾

疑点:由于血管对血管紧张素Ⅱ反应低下,故血压正常,但不能解释患者为何无钠潴留血容量增多。

2.肾脏前列腺素产生过多

假说:1981年Dunn提出肾脏生成前列腺素过多可能是本病的原因,前列腺素通过直接作用或通过促进尿钠排出,使肾素分泌增加,因而促进血管紧张素Ⅱ生成,醛固酮释放和排K ,前列腺素对醛固酮合成直接有作用,还可使血管张力减低,改变血管对血管活性物质包括血管紧张素Ⅱ的反应。虽然前列腺素使尿Na 排出增多可能是由于非特异性血流动力学作用(类似于其他血管扩张药),但前列腺素E2可使免集合管Na 重吸收以及肾髓升支粗段对C1-重吸收减少,因此引起排K 增多和低钾血症

疑点:但一些学者认为这并不是本病原发性发病机理,因为在部分本病患者中未见前列腺素产生和排出增多,而且大多数患者应用前列腺素合成抑制剂时仅能部分改善症状,应用非甾体类抗炎药时即使尿前列腺素E2排出完全正常,失Cl和尿浓缩功能障碍也无逆转,因而前列腺素增多更可能是继发的,血管紧张素Ⅱ、肾素和加压药都可能刺激磷脂酶A使肾脏生成前列腺素增加,低血钾也可使肾脏合成的前列腺素E2增加,当限水后可转为正常,这提示本病时前列腺素排出增多是由于多尿所致。由于应用吲哚美辛有时能使本症异常表现全部恢复正常,因此,部分病人可能确定存在原发性前列腺素生成过多,在本病的发生发展发病机制中起重要作用。

3.肾小管氯离子与钠钾离子的转运障碍大多数学者认为本病系由肾小管重吸收Cl-和Na 离子障碍所致。出现重吸收功能缺陷的部位有:

(1)髓襻升支粗段Na -2Cl-、K 共同转运功能缺陷:Cl-在此段是主动重吸收,Na 随之被动重吸收。Cl-的主动重吸收对尿浓缩机制起重要作用。而此段Cl-、Na 重吸收减少,使K 重吸收也减少(正常时滤液中K 30%~40%在此段重吸收),致低血钾。低钾血症刺激了前列腺素E2的生成,并使血肾素和血管紧张素Ⅱ升高,因前列腺素E2升高后,血管对血管紧张素Ⅱ不敏感,因而血压正常。有报道本症患者存在肾脏稀释功能受损,支持这一假说。

现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是一常染色体隐性遗传病,由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起。

目前已发现婴儿型Batter综合征存在NKCI2基因突变,该基因位于15q12~21,有16个外显子,编码1099个氨基酸,为Na -K -2C1-通道,已发现20多种突变。经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致,该基因位于1q38,编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道,现已发现约20种突变类型。

(2)近端肾小管:近端小管可分为直部和曲部。其曲部又称近曲小管,位于皮质迷路内,于肾小体附近高度蟠曲。电镜下,其腔面有大量密集规则排列的微绒毛,即光镜下的刷状缘,细胞侧面除有连接复合体外,还有许多侧突,相邻细胞从侧突相互交错,故使细胞界限不清。细胞基底部有发达的质膜内褶,内褶之间的胞质内有大量纵行排列的基底纵纹,近曲小管的微绒毛。侧突和质膜内褶等结构与其功能密切相关。近端小管的功能主要是重吸收。多无NH4 和HCO3 重吸收障碍。

(3)远端和近端肾小管均出现功能障碍:Na 、Cl-丢失增多,Na 呈负平衡,造成血容量减少,使肾素、血管紧张素和醛固酮分泌增加,同时远端小管K -Na 交换增加,排K 增加而导致低钾血症。

小儿巴特综合征的症状

临床表现:表现多无特异性。多幼年起病,临床症状包括多饮多尿、烦渴、易脱水,肌无力。常伴呕吐食欲不振、喂养困难。几乎所有患儿均并发有营养不良,未经治疗的患儿可出现生长发育落后。本组3 例患儿均以营养不良及生长发育迟缓为主要表现。故不明原因的营养不良或生长发育迟缓,智力发育障碍或倒退,肾钙化结石等, 均可为CBS 的诊断提供线索。实验室检查包括低氯及低钾血症代谢性碱中毒血清钠正常或减低。尿钙正常或轻度升高。

曾报告2例本病患者有特殊面容,头大、前额突出、脸呈三角形、耳郭突出、大眼睛、口角下垂

诊断:结合本组病例及文献资料,若患儿出现原因不明的喂养困难、营养不良和生长发育障碍,伴有多饮、多尿、嗜盐、脱水倾向;反复呕吐、便秘;发作时四肢无力肢体麻木疼痛、行走困难;手足搐搦,阵发性喘憋胸闷心律失常。肾钙化、结石,智力发育障碍或倒退,以及斜视耳聋面部畸形等,需进一步近进行实验室检查。实验室检查最基本的特征为低钾血症和代谢性碱中毒。多伴有低氯血症、血钠正常或减低,尿钙正常或轻度升高。尿浓缩功能几乎正常;肾素血管紧张素Ⅱ醛固酮血清水平升高,但临床上血压正常。心电图可显示低钾波形改变。在有条件的单位,应进一步做肾活检确诊,除特征性肾小球旁器增生外,还可有肾小管、间质及肾小球损害。必要时亦可行基因检测以确诊。

小儿巴特综合征的诊断

小儿巴特综合征的检查化验

尿量多,比重低,pH在7以上,尿蛋白可阳性。尿钾排出增多,可多至每日mmol。也有尿钙增高者(每日mg/kg以上)。

血红细胞数增加,血红蛋白增高,红细胞压积增加。

生化检查:血钾很低,可低至1.2~2.5mmol/L;血钠降低,疾病早期可低于125mmol/L;血氯也下降,婴儿期可低至62±9mmol/L;血钙多正常;常见低镁血症。半数可见高尿酸血症,也有低磷酸盐血症高脂血症者。婴幼儿代谢性碱中毒也较严重,血pH增高,血碳酸氢盐可达39±6mmol/L。

肾功能检查:尿浓缩功能受损,稀释功能、血尿素氮肌酐肌酐清除率正常,但尿酸化功能多不充分。

内分泌检查:血浆肾素活性血浆血管紧张素II明显增高,血醛固酮和尿醛固酮轻度增高。对人工合成血管紧张素II的升压反应低下是特征。在正常人持续注入血管紧张素II,当增加剂量时舒张压上升,而在Bartten综合征血压上升不明显。另外对正肾上腺素升压试验也无反应。肾上腺皮质功能正常。

肾活组织检查肾小球旁器增生和肥大。电镑下见肾小球旁器的类上皮细胞有电子密度高的肾素颗粒。在小儿,未成熟的肾小球出现率高也为特征之一。另外尚有间质性肾炎的改变,考虑为低钾血症继发性改变。

小儿巴特综合征的鉴别诊断

由于临床表现无特异性,很容易引起误诊或漏诊。以多饮、多尿消瘦就诊的患儿需要与以下疾病鉴别:

①假性巴特综合征:长期应用排钾利尿剂导致的电解质紊乱代谢性碱中毒

肾小管性酸中毒:存在高氯血症酸中毒

尿崩症:血钠、血浆渗透压升高,不存在智力发育异常。

④假性醛固酮增多症:先天性肾小管失钾症,低肾素性高血压综合征

小儿巴特综合征的并发症

可并发低血钾直立性低血压智力障碍惊厥痛风佝偻病肾钙化、进行性肾功能衰竭等。

小儿巴特综合征的预防和治疗方法

(一) 预防

因病因目前尚无定论,无确切预防措施。确诊本病后应积极对症治疗,以防止并发症

(二)预后

婴儿期发病者症状重,1/3有智力障碍,可因脱水电解质紊乱感染而死亡。5岁以后发病者,几乎全部都有生长迟缓,部分患者呈进行性肾功能不全,甚至发展为急性肾功能衰竭

有报道11例死亡病例中,10例年龄在1岁以下,多死于脱水、电解质紊乱或反复感染,年长及成人多死于慢性肾功能衰竭

小儿巴特综合征的西医治疗

(一)治疗

Bartter 综合征治疗的根本目的在于纠正低钾血症代谢性碱中毒,保护肾功能。主要措施包括:

1  替代疗法

持续补钾。氯化钾剂量应个体化。但补充的钾盐在很短时间内会从肾脏丢失,所以仅仅应用替代疗法不能维持正常的血钾浓度。

2  贮钾治疗

主要为抗醛固酮类药物:如安体舒通氨苯蝶啶等;此类药物只能在短时间内控制低钾血症。此外,血管紧张素转化酶抑制剂,如卡托普利依那普利等均有抑制RAA 活性,抗醛固酮作用。与安体舒通相比,疗效迅速而明显,但亦存在作用不够持久的弊端,需长期服用。

3  对因治疗

前列腺素酶抑制剂,如吲哚美辛(消炎痛) 、阿司匹林布洛芬等。临床应用最广泛的为消炎痛,剂量为2~5 mg/ (kg .d) ,但新生儿期目前多不主张应用,因此药有诱发新生儿坏死性小肠结肠炎的可能。为避免消炎痛的副作用,国外近年报道应用一种高特异性二代环加氧酶抑制剂Rofecoxib (Vioxx) ,可有效控制前列腺素水平,降低RAA 活性,具有疗效持久,副作用小等优点。此外,还可应用乙酰水杨酸[100 mg/ (kg .d) ]及布洛芬[ 30 mg/ (kg .d) ] 。儿童具有良好的耐受性,最初的治疗反应良好;可纠正低钾;减少尿量。但不能取代氯化钾治疗。

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