药理学/影响血管紧张素Ⅱ形成的抗高血压药血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂

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肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)在血压调节及高血压发病中都有重要影响。

近几年来合成了一系列血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI),如卡托普利(captopril),依那普利(enalapril),雷米普利(ramipril),赖诺普利(lysinopril)及培哚普利(perindopril)等。它们能有效地降低血压,对心功能不全缺血性心脏病等也有良效。

现代分子生物学研究证明,在心血管、脑、肾等组织中存在着肾素、血管紧张素原的mRNA,局部有相关基因表达,故提出在组织中存在独立的RAAS(系由局部合成),该系统以旁分泌自分泌方式对心血管神经系统功能,甚至结构起调节作用。血管中局部产生的血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)可增加血管的收缩性能,并促进去甲肾上腺素的释放,而导致血管收缩血压上升,实验见ATⅡ能促进培养的血管平滑肌细胞生长、增殖,增加蛋白质合成及细胞体积。

ATⅡ促进血管平滑肌生长的作用可引发血管增生及血管壁中层增厚等。

【药理作用及作用机制】ACEI能使血管舒张,血压下降,其作用机制如下:

1.抑制循环中RAAS

ACEI主要通过抑制ATⅡ的形成而起作用,对血管、肾有直接影响。并通过并感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。这是改变血流动力学的主要因素,也是用药初期外周血管阻力降低的原因。

2.抑制局部组织中RAAS

组织RAAS对心血管系统的稳定有重要作用,组织中的血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)与药物的结合较持久,因此对酶的抑制时间更长,进而降低去甲肾上腺素释放,降低交感神经对心血管系统的作用,有助于降压和改善心功能。此与药物的长期降压疗效有关,药物与ACE的结合方式见图26-1,以卡托普利为例,卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合,一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位(精氨酸)呈离子键结合;二是肽链的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合;三是巯基与酶的Zn2+结合,终使酶失去活性。

3.减少缓激肽的降解 当ACE(即激肽酶Ⅱ)受到药物抑制时,组织内缓激肽(bradykinin,BK)降解减少,局部血管BK浓度增高。BK是血管内皮L-精氨酸-NO途径的重要激活剂,它作用于内皮的β2-受体而引起EDHF(血管内皮超极化因子)及NO的释放,因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。此外,BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸AA),促进前列腺素的合成而增加扩血管效应,见图26-2。

卡托普利与酶的活性部位结合图


图26-1 卡托普利与酶的活性部位结合图

ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响


图26-2 ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响

ACEI与其他降压药相比,具有以下特点:

1.适用于各型高血压,在降压的同时,不伴有反射性心率加快,可能是取消了ATⅡ对交感神经传递的易化作用所致。

2.长期应用,不易引起电解质紊乱脂质代谢障碍,可降低糖尿病肾病和其他肾实质性损害患者肾小球损伤的可能性,如卡托普利既能有效降压,又能增加机体对胰岛素的敏感性。

3.可防止的和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大,可发挥直接及间接的心脏保护作用。

4.能改善高血压患者的生活质量,降低死亡率

体内过程】见表26-1

表26-1

参数 卡托普利 依那普利
前体
活性代谢产物 / 依那普利拉
生物利用度(%) 70 40
血浆蛋白结合率(%) 30 50
t1/2(h) 2 30
维持时间(h) 3~4 12~24
消除途径
12.5-50mg 10-40
剂量 2~3次/日 1~2次/日

【临床应用】治疗原发性肾性高血压能使血压降低15%~25%,对中、重度高血压合用利尿药、可加强降压效、降低不良反应

【不良反应】虽不良反应发生率较低,但也不是绝对安全的,主要不良反应有低血压(2%),见于开始剂量过大时,应小量开始试用。高血钾、血管神经性水肿肾功能受损,对肾血管狭窄者更甚。咳嗽,为刺激性干咳,可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起皮疹味觉嗅觉缺损、脱发等。补充Zn2+可望克服。

药物相互作用】合用利尿药可增强降压效,并减少Zn2+排泄吲哚美辛可减弱卡托普利的降压效,此与吲哚美辛抑制前列腺素的合成有关;与地高辛合用,可增高地高辛的血浆浓度等。

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