营养学/维生素D缺乏病的发病机理和病理

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维生素D缺乏病的症状病理决定于维生素D的生理功能。现在人们知道维生素D在体内仅是其活性代谢物前体,当来自食物及皮肤的维生素D经血液进入肝脏后,在肝细胞25-羟化酶的作用下生成25-(OH)D,与血浆α球蛋白结合的25-(OH)D 是维生素D在血液中主要的存在形式,它在肾脏经25-羟维生素D-1α羟化酶(25-(OH)D-1α-hydroxylase)系统的作用下生成1,25-(OH)2D后,才能有效地发挥其生物作用(图16-1)。

维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图


图6-1 维生素D的代谢及其作用的靶组织示意图

维生素D对钙代谢的调节主要是通过对肠、肾、骨等靶组织的作用来实现的。在维生素D的各种代谢产物中,1,25-(OH)2D3生物活性最强,在体内,1,25-(OH)2D3PTH降钙素CT)是调节钙、磷代谢的最重要的激素,在维生素内环境稳定方面起着重要的作用。Arnaud ,C.D(1978)将血钙异常升高或降低时,这些激素及血、尿无机磷(SPi,UPi)与肠、肾、骨等靶组织钙周转(turnover) 的关系用一蝶形图(图16-2)来表示。

血清钙的调节


图16-2 血清钙的调节(据Arnaud,C.D.1978)

1,25-(OH)2D3的生成受肾脏25-(OH)D3-1α羟化酶系统的调节控制。.低钙、低磷膳食,血钙、血磷降低,PTH升高,使1α-羟化酶活性增强,1,25-(OH)2D的生成增加:相反,高钙、高磷膳食、血磷升高,PTH减少,CT增加时,抑制1α-羟化酶的活性,使1,25-(OH)2D的生成减少。

1,25-(OH)2D3主要通过以下三个面的作用使血清钙、磷的含量增加:①促进肠道钙、磷的吸收和运转,增加钙、磷在体内的存留;②提高肾小管对钙、磷离子重吸收的能力,使尿钙、磷的排出量减少;③在PTH的参与下,促进骨盐的吸收,动员钙、磷释出。

16.3.1 维生素D缺乏对肠钙、磷吸收的影响

现在人们认为肠钙吸收的调节中,维生素D内分泌系统起着特别重要的作用。Boyle等报道,食用低钙饮料的大鼠,主要是通过增加1,25-(OH)2D的生成来增进肠钙吸收的;Malm 证明人在食物钙的摄入量减少时,主要靠增加肠道钙的吸收率来防止负钙平衡的发生。关于维生素D促进肠钙吸收的机理,人们进行了大量的研究工作,许多实验资料证明钙结合蛋白(CaBP)在肠钙的主动运转中起着载体蛋白的作用。维生素D对肠钙吸收的影响是由于维生素D的活性代谢物有促进肠粘膜上皮细胞合成 CaBP的作用。维生素D缺乏的小鸡肠粘膜组织中 CaBP消失。Bar和Wasserman用维生素D缺乏的小鸡进行观察,实验结果表明十二指肠CaBP的含量随使用维生素D的剂量增加而增加。在其它实验中,用1,25-(OH)2D时也看到了类似的现象,其作用并较维生素D3更为明显。维生素D缺乏的小鸡注射1,25-(OH)2D3后2h, CaBP 的合成就开始增加。Parkes和Reynolds报道,用体外培养鸡胚十二指肠的方法,在有维生素D3或VD3代谢物时,PTH对肠CaBP的生成无作用。

1,25-(OH)2D3 在肾脏生成后与血浆维生素D运载蛋白结合被运送到肠粘膜细胞浆膜面后,1,25-(OH)2D3以扩散的方式进入肠粘膜上皮细胞,与细胞质中的的胞浆受体(cytosolreceptor)结合构成复合体,到达胞核时,1,25-(OH)2D3再与核受体结合,诱导产生信使核糖核酸(mRNA),mRNA与胞浆蛋白结合,在肠粘膜上皮细胞刷状缘生成CaBP。CaBP将到达肠粘膜的钙离子结合运转到细胞内,然后由线粒体或胞浆中的囊泡将钙离子运转到细胞的在底膜或侧膜,经碱泵的作用,以与 Na+ 交换的方式将Ca2+排出细胞,进入血液循环

1,25-(OH)2D3 不仅与肠粘膜 CaBP的生成有关,对肠上皮细胞其它蛋白质的生成也有促进作用,其中包括碱性磷酸酶、Ca-ATP酶,植酸酶(phytase)等。这些酶的活性与维生素D的关系和它们在肠钙吸收中的作用现在还不完全清楚。虽然不少人认为碱性磷酸酶对Ca2+进入肠粘膜细胞可能有促进作用,然而有实验证明在服用1,25-(OH)2D3后45~48h,碱性磷酸酶活性才达到最高峰,而钙吸收的高峰是在使用1,25-(OH)2D3后12~14h,从作用的时间来看,两者并不协调。磷酸盐的吸收高峰与碱性磷酸活性基本一致,所以碱性磷酸酶与肠道无机磷吸收的关系似乎更密切。

维生素D对肠粘膜上皮细胞ATP酶、植酸酶的活性也有影响。ATP酶在肠粘膜刷状缘有促进肠钙吸收的作用。维生素D对植酸盐与钙的结合有抑制作用,有利于钙的吸收。

维生素D缺乏时,1,25-(OH)2D3 的生成减少,肠钙吸收率下降,这是血钙降低的一个重要原因。维生素D缺乏的儿童,冬季肠钙的吸收率在10%左右,补充维生素D后,肠钙吸收有明显的升高,用动物实验也观察到类似的现象。

16.3.2 维生素D缺乏对肾脏的影响

过去对维生素D的研究侧重于对肠钙吸收及运转的作用,近年来因佝偻病儿有低磷血症,在治疗中观察到血磷升高,而血钙没有明显的变化,从而促使人们进一步探讨VD与血钙、血磷的关系。现在认为佝偻病儿有低钙血症时,PTH的分泌增加,肾脏1,25-(OH)2D的生成也增多,从而促进肠道钙、磷吸收和骨中钙、磷的释出,使血清钙、磷升高。但PTH有抑制肾小管对磷重吸收的作用,使尿磷排出增多,所以血钙虽升高,而血磷的变化并不显著;在有低磷血症时,血磷的降低可以直接促进肾脏1,25-(OH)2D3的生成,而PTH的生成和释放没有变化,所以没有动员骨盐释出的作用,尿磷的排出量也不增加。因此,血磷升高,血钙仅有轻度增加。

维生素D缺乏时,血钙降低,刺激PTH分泌,PTH使肾小管对钙的重吸收增加,使尿钙排出减少,但PTH有抑制肾小管对磷的重要吸收,使尿磷增加,这是维生素D缺乏时可发生低磷血症的一个原因。有人报道正常儿童尿磷的重吸收率为83.5%,轻度佝偻病儿43%,重度患儿为33.8%,恢复期患儿51.4%。病情重者恢复速度慢,有消化不良营养不良者更慢。

维生素D缺乏时,血磷降低影响中枢神经系统的调节功能,机体的氧化过程受抑制,代谢减慢,酸性代谢产物在体内积聚,可引起慢性酸中毒和酮尿症。骨内钙、磷的沉积减少,柠檬酸的含量也有明显的降低,但尿中羟丁氨酸、赖氨酸甘氨酸等氨基的排出量增加。慢性酸中毒可加重大脑皮层调节机能的障碍,使植物神经机能减退,所以佝偻病儿有多汗、烦躁不安、睡眠中易惊醒等症状。由于皮层下代谢中枢的机能障碍,患儿有贫血面色苍白肌肉无力,肝、脾肿大等现象,条件反射不易建立而且容易消退。肌无力(muscular weakness)是骨软化症患者的一个重要体征,其发生机理还不清楚,一般认为与血磷降低有关。Heimberg 等(1976)报道实验性尿毒症家兔的骨骼肌细胞对钙的摄取能力下降,Matthews等(1977)报道使用1,25-(OH)2D3能使之得到纠正。认为1,25-(OH)2D3的生成减少可能与肌组织的变化有关。

16.3.3 维生素D缺乏对骨的影响

直到本世纪五十年代初,人们还仅知道维生素D是维持血中钙、磷所必需的,有防治佝偻病及骨软化症的作用,但对维生素D与骨质生成的关系了解还很少。近三十年来,有大量的资料证明维生素D直接或间接地参与骨内进行的所有过程:骨细胞增生分化基质(matrix)的形成、成熟和钙化,骨质的重吸收等;维生素D对骨钙、磷的沉积与释放,对体液酸碱度的调节,对骨的结构和物理性能都有直接的影响。由于机体一生中,骨质的更新和重建从停止,所以不论对生长发育中的骨骼或已经发育成熟的骨胳,维生素D缺乏都会产生深刻的影响。

Robinson 和Rosenhein (1934)报道,在体外将维生素D加于增生的软骨细胞悬 浮液中,对其钙化无作用。Fischmann(1937)在体外培养成骨组织 (osteogenic tissue) ,发现在正常鸡血浆中,骨能钙化:而在维生素D缺乏的鸡血浆中,成骨组织只能生成类骨质(ostcoids)和软骨。单独或一并加入钙和磷酸盐,也不能纠正维生素D缺乏的影响。Dikshit 和Patwardham(1952)取佝偻病大鼠的胫骨在加和不加维生素D的培养基中培养,体外实验证明补充维生素D对骨的钙化不起作用,但先给动物维生素D,然后取骨组织进行体外培养,则有明显的促进钙化的效果。 Migecovsky(1957)用45Ca研究维生素D对钙代谢的影响,发现不论口服或注射,维生素D都能使45Ca进入骨组织的量增加,但还不能确定骨45Ca的增加是维生素D的直接作用,还是由于血钙进入骨中的增多。(Crenshaw(1974))和Yoshiki等(1974)报道血清钙含量与骨质钙化直接有关,维生素D对骨质钙化的作用是间接的。

维生素D的活性代谢物对骨的主要作用是促进骨盐的溶解,动员钙、磷释出。骨组织培养实验证明,1,25-(OH)2D的效应比25-(OH)D大100倍,但维生素D却无此作用。1,25-(OH)2D3与PTH的作用相似,能诱导破骨细胞的生成,并使其机能加强,靠破骨细胞内溶酶体释放的酶和有机酸对骨质进行溶解、吸收,以利于新骨生成。但PTH作用于骨时需有1,25-(OH)2D3参加,而PTH缺乏时,1,25-(OH)2D3 也可以直接对骨起作用。

以维生素D3的作用效果为基数(1 .0),对比不同维生素D3代谢物增加鸡胫骨灰分含量的效应,1,25-(OH)2D3为维生素D3R 7.5倍,25-(OH)D3 为2.0倍,1,24,25-(OH)3D3 及24,25-(OH)2D3的作用效果均小于维生素D3。

人们对维生素D与胶原关系的认识是从佝偻病骨质的变化开始的。佝偻病的一个特征是软骨基质(cartilage matrix)的钙化受阻。Canas等(1969)报道,维生素D缺乏时,不仅骨基质钙化困难,骨基质的有机成分也减少,而水分增多。维生素D有促进脯氨酸掺入骨胶原的作用,但未见对皮肤胶原的生成有影响,这表明维生素D能增加佝偻病动物骨胶原的合成。为钙盐的沉积和新骨的形创造条件。Mechanic等(1972,1975)研究维生素D营养状况与骨胶原不同肽链间共价交联(cross-linking)的关系,指出在骨胶原的成熟过程中,必需人维生素D参加。维生素D及其代谢物缺乏时,生成更多不成熟的胶原。Gonnerman 等(1976)报道,维生素D缺乏时鸡的赖氨酰氧化酶(lysyl oxidase)活性升高,并且在这种情况下增加食物钙的供给量,对赖氨酰氧化酶的活性也无作用。Norman ,A.W.(1979)指出有可能维生素D的代谢物(1,25-(OH)2D等)以类固醇激素样的作用方式直接作用于类骨质,使与原胶原(pro-collagen)生成有关的酶生成增加,有人(Russell等,1975) 报道实验动物由于尿毒症(uremia)引起肾病骨营养不良 (renal osteodystrophy) 时,其骨胶原的变化与维生素D缺乏时相似,而皮肤中的胶原无变化。慢性肾功能不全引起的骨营养不良,其特征是骨胶原组成成分(交联与醛基前体)间的比例关系异常。

体内90%以上的柠檬酸盐储存在骨组织中。维生素D缺乏的动物,骨内柠檬酸盐的含量减少。用维生素D进行治疗时,组织中的柠檬酸盐增加,尿柠檬酸盐的排出量也增加。De Luca 等认为维生素D有促进柠檬酸盐分解和抑制柠檬酸氧化的作用。但对于食物柠檬酸是否有抗佝偻病的效果尚待进一步研究。

维生素D有促进无机硫酸盐进入骨基质的作用,对骨基质碳水化物(特别是粘多糖)的代谢也有影响。Ralalingaswami 等(1954)研究佝偻病大鼠骨骺软骨在恢复期的组织化学变化,认为维生素D能使软骨骺板增生区的糖原在该区钙化前首先增多。这表明佝偻病软骨不能钙化可能与骨组织糖原代谢障碍有关。

正常情况下,血清钙、磷浓度适宜(钙、磷乘积大于40),软骨细胞在骨骺附近排列成行,毛细血管侵入后,软骨基质逐渐被吸收,由骨组织代替,进行钙化。维生素D缺乏时,骨基质不能钙化,干骺端软骨细胞无秩序地增生,类骨质增加,所以骺板变宽、变厚、不规则且向四周膨胀骨小梁也为不能钙化的类骨质包围。软骨的过度增生是成骨障碍的结果,是一种代偿现象。正常情况下,软骨组织在成骨过程中,体积缩小,而佝偻病时,骨化停滞,所以体积不缩小,相反,由于软骨增生,体积更加大,因此,长骨的干骺端(腕踝及肋骨软骨交界处)肥大隆起,呈现佝偻病特有的体征。

维生素D缺乏时,由于成骨障碍,长骨的生长停滞,骨膜肥厚,骨质疏松。扁平骨也类似的变化。但大鼠缺少维生素D,只有在食用低磷饲料的条件下,骨质才有类似佝偻病的变化,这表明骨质的变化不单纯是由于维生素D缺乏,可能还有其它因素的作用存在。

在六十年代以前,进行骨组织形态学检查,骨标本首先需要经过脱钙处理。后来,随着装备和制片技术的进步,才逐渐有可能对不脱钙的骨切片进行观察。七十年代初,Bordier等对骨组织进行了定量的检查,他们观测的结果,进一步表明了维生素D缺乏时骨组织形态学的变化。

表16-3 维生素D缺乏性骨软化症骨的定量组织学改变

测定的项目 正常对照(28例) 严重骨软化症(28例)
骨细胞溶骨(占总骨细胞陷窝%) 3.9±0.6 9.3±0.6
骨重吸收面(占骨钙化面积%) 12.2±4.0 33.8±5.6
钙化带(占类骨质面积%) 83.0±10.0 19.2±8.3
类骨质面(占总骨面积%) 14.6±6.0 67.6±13.7
类骨质量(占海绵状骨组织%) 5.7±2.0 20.9±7.7
海绵状骨组织量(占总骨体积%) 19.3±4.0 27.8±3.8

16.4 临床表现

佝偻病有骨软化症是维生素D缺乏在临床特有的表现,二者都是由于维生素D缺乏,钙、磷代谢障碍,骨失去正常钙化能力而发生的同一种病,根据是:①维生素D对二者均有显著疗效;②发病季节均多见于冬、春季,寒冷地区发病率高;③母亲患有骨软化症时,婴幼儿也常患佝偻病;④骨质的病理变化一致。但佝偻病发生于生长发育中的儿童,骨软化症发生于成年人,所以临床一般也存在着某些差别。

16.4.1 佝偻病

佝偻病的临床表现主要是神经精神症状和骨胳的变化。

神经精神症状常见于病的初期和极期,患儿不活泼、食欲减退、容易激动、脾气乖张、睡眠不安、夜间常惊醒哭闹、多汗(在头部更明显),并在痉挛手足搐搦等症状。

骨胳的变化与年龄、生长速率及维生素D缺乏的程度等因素有关。颅骨软化多发生在3~9月的婴儿。轻者前囟边缘软化,闭合迟(出生后18个月尚未闭合)。重者颞枕部呈乒乓球样软化。额骨顶骨枕骨,由于类骨质增生而隆起,形成方颅,或因睡眠压迫而变形。病儿出牙迟,有出生后十个月尚未出牙或3岁以下乳齿尚未齐者。佝偻病儿的牙齿排列和发育往往也不好;在胸部,肋骨骺端肥大,触诊可摸到钝圆形隆起,在第6~10肋最明显,外观似串珠(rachitic rosary)。1岁以内的小儿胃肋骨软化,胸廓因受膈肌收缩而内陷,呈现沿胸骨下缘水平的凹沟,称为赫氏沟(Harrisons groove)。2岁以上病儿可见有鸡胸胸廓畸形;四肢,长骨干骺端肥大,尤以腕部明显,桡骨尺骨端呈钝圆形隆起,开似手镯(6个月到3岁的重度佝偻病儿多见)。上下肢均可因承重而弯曲变形,能爬行时可发生上肢弯曲,较大的儿童能站立行走时则发生下肢变曲,出现:“O”型腿或“X”型腿。检查时取立位,两腿靠拢,膝关节相距3cm以下者为轻度“O”形腿,3~6cm者为中度,6cm以上者为重度。“X”型腿的检查标准与此相同,但检查时两膝告拢,测两踝间的距离,脊柱受重力影响可发生侧向或前后向弯曲;骨盆前后径短,耻骨狭窄。严重的佝偻病儿容易发生骨折,最常见的是桡骨或腓骨骨折,也可发生于股骨、肋骨、锁骨。此外,佝偻病也是胫骨弯曲及扁平足发生的原因。

维生素D缺乏,钙、磷代谢障碍对机体的影响是全身性的。佝偻病儿一般发育不良,神情呆滞,条件反射的建立缓慢且不巩固。能直立行走的时间也较晚。兼有营养不良的儿童常有毛发稀疏、枕秃、面色苍白、贫血、肌肉及韧带无力、腹部膨大、肝脾肿大等现象。由于低血钙,6个月以下的小儿常出现肌痉挛或手足搐搦,更大些的儿童可有骨痛、骨变形等表现。由于胸廓畸形,呼吸运动受限制,病儿容易继发肺部感染。也常见消化系统的功能障碍

临床上根据病情分型:轻型以神经精神症状为主,骨骼变化不显著;中度患儿头部、胸部及四肢有较明显的骨骼变形,并有轻度的全身症状;重型佝偻病儿骨骼变形及全身症状明显。急性佝偻病的症状发展迅速,骨质变化以软化为主,多见于6个月以下的婴儿;亚急性佝偻病症状的出现比较缓慢,骨质变化以增生为主,多发生于年龄较大的儿童:复发性佝偻病症状的反复与季节、生活及喂养情况、其它疾病及过早停止治疗等因素有关。

16.4.2 骨软化症

发生于骨生长发育已完全的成年人,多见于妊娠、多产的妇女及体弱多病的老人。最常见的症是骨痛、肌无力和骨压痛。重度患者脊柱有压迫性弯曲,身材变矮,骨盆变形等现象,但肌痉挛及手足搐搦的发生并不多见。

发病初期,骨痛往往是模糊的,常在腰背部或下肢,痛的部位不固定,并且其发作也没有一定的规律性,一般是在活动时加重。因为没有显著的体征,往往被认为是风湿神经官能症。肌无力(包括近体部位的大肌肉)是维生素D缺乏的一个重要表现。开始患者的感觉是上楼梯或从坐位起立时很吃力,病情加剧时,患者甚至完全不能行走。在骨痛与肌无力同时存在的情况下,患者步态特殊,被称为“鸭步(waddling)”或“企鹅步态(penguin gait)”。

胃切除手术发生骨软化症的患者往往发和肌无力,当肌无力与肌萎缩很明显时,有时可能被误诊为原发性肌病(myopathy)。因为血清中的肌酸一般没有变化,所以肌病一般要靠临床诊断确定。肌电图可以检查肌病是否存在。肌组织活体检查 (biopsy)常可见到弥漫性的肌萎缩,电镜检查,肌微纤维肌细胞线粒体和胞浆的组分有退行性病变。

体检时,骨软化症患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处,往往有明显的压痛,有的有自发性、多发性骨折或假性骨折,包括股骨粗隆下骨折或椎体的压迫性骨折等。

32 维生素D缺乏病的发病情况和病因 | 维生素D缺乏病的诊断 32
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