药理学/苯二氮平类

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苯二氮平类(benzodiazepines)多为1,4-苯并二氮平的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似,但不同衍生物之间,抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物,包括地西泮(diazepam,安定)、氟西泮(flurazepam,氟安定)、氯氮平(chlordiazepoxide)、奥沙西泮(oxazepam)和三唑仑(triazolam)。

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表14-1 苯二氮平类的结构、半衰期和剂量比较表

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【药理作用和临床应用】

1.抗焦虑作用 苯二氮平类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用,显著改善紧张、忧虑、激动和失眠症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮平。

2.镇静催眠作用 苯二氮平类缩短睡眠诱导时间,延长睡眠持续时间。所有催眠药均缩短快动眼睡眠时相(REM),停药时则代偿性反跳延长,而使梦魇增多。但本类药物对REM影响较小,停药后代偿性反跳较轻,由此引起的停药困难亦较小,是其优点之一。近年报道,苯二氮平类连续应用,则可引起明显的依赖性而发生停药困难,应予警惕。

由于本类药物安全范围大,镇静作用发生快而确实,且可产生暂时性记忆缺失,用于麻醉前给药,可缓和患者对手术的恐惧情绪,减少麻醉药用量而增加其安全性,使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用均优于吗啡氯丙嗪。同理,临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。多用地西泮静脉注射

3.抗惊厥作用 所有苯二氮平类药物都有抗惊厥作用,其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显,临床用于辅助治疗破伤风子痫小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮氯硝西泮的疗效为较好(详第十五章)。

4.中枢性肌肉松弛作用 动物实验证明,本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。

【作用机制】放射配体结合试验证明,脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮平受体。其分布以皮质为最密,其次为边缘系统和中脑,再次为脑干脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明,苯二氮平类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应;还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体,由两个α和两个β亚单位(α2β2)构成Cl-通道(图14-1)。β亚单位上有GABA受点,当GABA与之结合时,Cl-通道开放,Cl-内流,使神经细胞超极化,产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮平受体,苯二氮平与之结合时,并不能使Cl-通道开放,但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加(不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大),更多的Cl-内流。这就是目前关于GABAA受体苯二氮平受体-Cl-通道大分子复合体的概念。现在苯二氮平受体/GABAA受体的基因密码已被克隆,并在爪蟾卵上得到表达。

体内过程】苯二氮平类口服吸收良好,约1小时达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快;奥沙西泮和氯氮平口服吸收较慢,肌肉给药吸收也缓慢,且不规则。欲快速显效时,应静脉注射。

苯二氮平类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高,使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大,老年患者更大。

此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物(尤其是其N-去甲基代谢物—去甲地西泮)具有与母体药物相似的活性,而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2仅2~3小时,而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时,应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮平类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活,经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活,这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者(如硝西泮)在生物化转化时,硝基还原为氨基,进一步乙酰化为乙酰氨基,这两种代谢物均无生物活性,且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制,使t1/2延长。图14-2示苯二氮平类几种药物的生物转化过程。

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图14-1 GABAA受体在细胞膜上的模式图
▲加糖基的位点;cAMP依赖性磷酸化部位;
细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环

(自Bornard E.A.et al.Trends in pharmacol Sci 1987;10:502)

不良反应】治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡乏力等反应,长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷呼吸抑制,但安全范围大,发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用,治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌,孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用,但长期用药仍可产生一定耐受性,需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾,停药时出现反跳和戒断症状(失眠、焦虑、激动、震颤等)。与巴比妥类相比,本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。

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图14-2 苯二氮平类的代谢(=活性代谢物)

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