生物化学与分子生物学/肝脏的生物转化作用

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生物化学与分子生物学

生物化学与分子生物学目录

目录

一、肝脏生物转化的概述

生物转化的定义 机体将一些内源性或外源性非营养物质进行化学转变,增加其极性(或水溶性),使其易随胆汁或尿液排出,这种体内变化过程称为生物转化(biotransformation)。

日常生活中,许多非营养性物质由体内外进入肝脏。这些非营养物质椐其来源可分为:(1)内源性物质:系体内代谢中产生的各种生物活性物质如激素神经递质等及有毒的代谢产物如氨、胆红素等。(2)外源性物质:系由外界进入体内的各种异物,如药品、食品添加剂、色素及其它化学物质等。这些非营养物质既不能作为构成组织细胞的原料,又不能供应能量,机体只能将它们直接排出体外,或先将它们进行代谢转变,一方面增加其极性或水溶性,使其易随尿或胆汁排出,另一方面也会改变其毒性或药物的作用。

一般情况下,非营养物质经生物转化后,其生物活性或毒性均降低甚至消失,所以曾将此种作用称为生理解毒(physiological detoxification)。但有些物质经肝脏生物转化后其毒性反而增强,许多致癌物质通过代谢转化才显示出致癌作用,如3,4-苯并芘的致癌。因而不能将肝脏的生物转化作用一概称为“解毒作用”。

肝脏是生物转化作用的主要器官,在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类。其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤胎盘等也可进行一定的生物转化,但以肝脏最为重要,其生物转化功能最强。

二、生物转化反应类型

肝脏内的生物转化反应主要可分为氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)与结合(conjugation)等四种反应类型。

(一)氧化反应

1.微粒体氧化酶

微粒体氧化酶系在生物转化的氧化反应中占有重要的地位。它是需细胞色素P450的氧化酶系,能直接激活分子氧,使一个氧原子加到作用物分子上,故称加单氧酶系(monooxygenase)。由于在反应中一个氧原子掺入到底物中,而一个氧原子使NADPH氧化而生成水,即一种氧分子发挥了两种功能,故又称混合功能氧化酶(mixedfunction oxidase)。亦可称为羟化酶。加单氧酶系的特异性较差,可催化多种有机物质进行不同类型的氧化反应。

(1)加单氧酶系的组成

加单氧酶系由NADPH,NADPH细胞色素P450还原酶及细胞色素P450组成。NADPH-细胞色素P450还原酶以FAD和FMN为辅基。二者比例为1:1。细胞色素P450是以铁卟啉原IX为辅基的b族细胞色素,含有与氧和作用物结合的部位。

(2)加单氧酶系反应过程

加单氧酶系催化总反应式如下:

NADPH+H++O2+RH→NADP++H2O+ROH

反应中作用物氧化生成羟化物。细胞色素P450含单个血红素辅基,只能接受一个电子,而NADPH是2个电子供体,NADPH-P450还原酶则既是2个电子受体又是1个电子的供体。正好沟通此电子传递链。作用物经加单氧酶系氧化的步骤见图11-2。

氧化与还原型FAD与FMN


图11-1 氧化与还原型FAD与FMN

加单氧酶系的反应过程


图11-2 加单氧酶系的反应过程

(3)加单氧酶系的生理意义及作用特点

加单氧酶系的生理意义是参与药物和毒物的转化。经羟化作用后可加强药物或毒物的水溶性有利于排泄。如甲苯为常用化工原料,在肝脏经加氧羟化生成对-甲酸,极性增强,易于排出体外。另外,维生素D3羟化为具有生物活性的25-(OH)D3。

加单氧酶系酶可诱导生成,如苯巴比妥类药物可诱导加单氧酶的合成,长期服用此类药物的病人,对异戊巴比妥氨基比林等多种药物的转化及耐受能力亦同时增强。

2.线粒体单胺氧化酶

胺氧化酶属于黄素酶类,存在于线粒体中,可催化组胺酪胺尸胺、腐胺等肠道腐败产物氧化脱胺,生成相应的醛类。例如:

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3.脱氢酶

胞液中含有以NAD+为辅酶的醇脱氢酶醛脱氢酶,分别催化醇或醛脱氢,氧化生成相应的醛或酸类。如:

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(二)还原反应

肝微粒体中存在着由NADPH及还原型细胞色素P450供氢的还原酶,主要有硝基还原酶类和偶氮还原酶类,均为黄素蛋白酶类。还原的产物为胺。如硝基苯在硝基还原酶催化下加氢还原生成苯胺,偶氮苯在偶氮还原酶催化下还原生成苯胺。此外,催眠药三氯乙醛也可在肝脏被还原生成三氯乙醇而失去催眠作用。

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(三)水解反应

肝细胞中有各种水解酶。如酯酶酰胺酶糖苷酶等,分别水解各种酯键、酰胺键糖苷键。分布广泛,人肝脏中水解酶类可催化乙酰苯胺普鲁卡因利多卡因及简单的脂肪族酯类的水解。如

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(四)结合反应

结合反应是体内最重要的生物转化方式。凡含有羟基、羧基或氨基等功能基的非营养物质,在肝内与某种极性较强的物质结合,增加水溶性、同时也掩盖了作用物上原有的功能基团,一般具有解毒功能。某些非营养物质可直接进行结合反应,有些则先经氧化、还原、水解反应后再进行结合反应。结合反应可在肝细胞的微粒体、胞液和线粒体内进行。椐参加反应的结合剂不同可分为多种反应类型:

1.葡萄糖醛酸结合反应

葡萄糖醛酸结合是最为重要和普遍的结合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为葡萄糖醛酸的活性供体,由糖醛酸循环产生。肝细胞微粒体中有UDP葡萄糖醛酸转移酶,能将葡萄糖醛酸基转移到毒物或其他活性物质的羟基、氨基及羧基上,形成葡萄糖醛酸苷。结合后其毒性降低,且易排出体外。胆红素、类固醇激素吗啡、苯巴比妥类药物等均可在肝脏与葡萄糖醛酸结合而进行生物转化。临床上,用葡萄糖醛酸类制剂(如肝泰乐)治疗肝病,其原理即增强肝脏的生物转化功能。

葡萄糖醛酸结合反应


2.硫酸结合反应

以3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸(PAPS)为活性硫酸供体,在肝细胞胞液中有硫酸转移酶,能催化将PAPS中的硫酸根转移到类固醇、酚类的羟基上,生成硫酸酯。雌酮在肝内与硫酸结合而失活

硫酸结合反应


3.乙酰基结合反应

在乙酰基转移酶的催化下,由乙酰CoA作乙酰基供体,与芳香族胺类化合物结合生成相应的乙酰化衍生物。如磺胺类药物及抗结核药异烟肼在肝脏经乙酰化而失去作用。

乙酰基结合反应


4.甲基结合反应

肝细胞液及微粒体中具有多种转甲基酶,含有羟基、巯基或氨基的化合物可进行甲基化反应,甲基供体是S腺苷蛋氨酸(SAM)。例如,尼克酰胺可甲基化生成N甲基尼克酰胺。

甲基结合反应


5.甘氨酸结合反应

某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A后,在酰基CoA:氨基酸N-酰基转移酶催化下与甘氨酸结合,生成相应的结合产物。如马尿酸的生成。

甘氨酸结合反应


由上可见,肝脏的生物转化作用范围是很广的。很多有毒的物质进入人体后迅速集中在肝脏进行解毒,这是一方面,然而另一方面,正是由于这些有害物质容易在肝脏聚集,如果毒物的量过多,也容易使肝脏本身中毒,因此,对肝病患者,要限制服用主要在肝内解毒的药物、以免中毒。

上面列举的一些生物转化反应包括药物、毒物或腐败产物,经转化后毒性或生物活性减弱。然而有些物质,通过生物转化、其活性或毒性反而加强,即不是灭活而是激活。如苯骈芘(致癌物)是在肝内经过生物转化才形成终致癌物的。

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还有些致癌物在体内存在多种转化方式,有的属于致癌(活化),有的则属于解毒,例如黄曲霉素B1的生物转化。

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三、影响生物转化的因素

生物转化作用受年龄、性别、肝脏疾病及药物等体内外各种因素的影响。例如新生儿生物转化酶发育不全,对药物及毒物的转化能力不足,易发生药物及毒素中毒等。老年人因器官退化对氨基比林、保泰松等的药物转化能力降低,用药后药效较强,副作用较大。此外,某些药物或毒物可诱导转化酶的合成,使肝脏的生物转化能力增强,称为药物代谢酶的诱导。例如,长期服用苯巴比妥,可诱导肝微粒体加单氧酶系的合成,从而使机体对苯巴比妥类催眠药产生耐药性。同时,由于加单氧酶特异性较差,可利用诱导作用增强药物代谢和解毒,如用苯巴比妥治疗地高辛中毒。苯巴比妥还可诱导肝微粒体UDP-葡萄糖醛酸转移酶的合成,故临床上用来治疗新生儿黄疸。另一方面由于多种物质在体内转化代谢常由同一酶系催化,同时服用多种药物时,可出现竞争同一酶系而相互抑制其生物转化作用。临床用药时应加以注意,如保泰松可抑制双香豆素的代谢,同时服用时双香豆素的抗凝作用加强,易发生出血现象。

肝实质性病变时,微粒体中加单氧酶系和UDP-葡萄糖醛酸转移酶活性显著降低,加上肝血流量的减少,病人对许多药物及毒物的摄取、转化发生障碍,易积蓄中毒,故在肝病患者用药要特别慎重。

32 肝脏在物质代谢中的作用 | 胆汁酸代谢 32
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