生物化学与分子生物学/胆汁酸代谢

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生物化学与分子生物学

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肝细胞分泌的胆汁具有双重功能:一是作为消化液,促进脂类消化和吸收,二是作为排泄液,将体内某些代谢产物(胆红素胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔,随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分,具有重要生理功能。

目录

一、胆汁酸的种类

正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按结构可分为两大类:一类为游离型胆汁酸,包括胆酸(cholic acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxy cholicacid)和少量的石胆酸(litho chalic acid):另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大,PK值降低,这种结合使胆汁酸盐更稳定,在酸或Ca2+存在时不易沉淀出来。

表11-2 正常人肝胆汁与胆囊胆汁的组成成分比较

肝胆汁 胆囊胆汁
%胆汁 %胆汁
97 86
总固体 3 14
胆汁酸盐 1.93 9.14
胆固醇 0.06 0.26
无机盐 0.84 0.65
粘蛋白和色素 0.53 2.98

从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内,以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸,包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用,进行7-α脱羟作用生成的胆汁酸,称为次级胆汁酸(secondary bile acid),包括脱氧胆酸和石胆酸。各种胆汁酸的结构如图11-3所示。

各种游离胆汁酸的结构


图11-3 各种游离胆汁酸的结构

胆酸和鹅脱氧胆酸都是含24个碳原子的胆烷酸衍生物。两者结构上的差别只是含羟基数不同,胆酸含有3个羟基(3α、7α、12α),而鹅脱氧胆酸含2个羟基(3α、7α)。次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸结构特点是C-7位上无羟基。

二、初级胆汁酸的生成

胆汁酸由胆固醇转变而来,这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂,需经过多步酶促反应完成。归纳起来有以下几种变化:(图11-4,5,6)。

结合型初级胆汁酸的生成


图11-4 结合型初级胆汁酸的生成

两种结合胆汁酸的结构


图11-5 两种结合胆汁酸的结构

游离型初级胆汁酸的生成


图11-6 游离型初级胆汁酸的生成

(1)羟化,是最主要的变化。首先在7α-羟化酶催化下,胆固醇转变为7α-羟胆固醇,然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸,后者的生成还需要在12位上进行羟化。

(2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP辅酶A)。

(3)胆固醇的3-β-羟基差向异构化,转变为3-α-羟基。

(4)加水,水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合,生成结合型胆汁酸。

上述反应中,第一步(7α-羟化)是限速步骤,7α-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系,需细胞色素P450及NADPH、NADPH-细胞色素P450还原酶及一种磷脂参与反应。7α-羟化酶受终产物椀ㄖ岬姆蠢∫种啤R虼巳舨捎媚承┐胧?如口服阴离子交换树脂消胆胺)减少肠道胆汁酸的重吸收,则可促进胆汁酸的生成,从而降低血清胆固醇。此外,维生素C对此羟化反应有促进作用。

甲状腺素能通过激活侧链氧化酶系,促进肝细胞初级胆汁酸的合成。所以甲状腺机能亢进病人的血清胆固醇浓度常偏低,而甲状腺机能低下病人血清胆固醇含量则偏高。

三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环

随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时,在小肠下段及大肠受肠道细菌作用,一部分被水解、脱去7α羟基,转变为次级胆汁酸。(图11-7)在合成次级胆汁酸的过程,可产生少量熊脱氧胆酸,它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用。

次级胆汁酸的生成


图11-7 次级胆汁酸的生成

肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收,其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式:①结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在,故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。

胆汁酸的肠肝循环


图11-8 胆汁酸的肠肝循环

由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸;结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏,在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸,再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic circulation of bileacid),(图11-8)。

胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用,促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克,而维持脂类物质消化吸收,需要肝脏每天合成16-32克,依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环,使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的乳化作用,以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏,如腹泻或回肠大部切除,则胆汁酸不能重复利用。此时,一方面影响脂类的消化吸收,另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高,处于饱和状态,极易形成胆固醇结石

四、胆汁酸的生理功能

胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基,又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型,而甲基为β型,两类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧,使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性,能降低油水两相间的表面张力,促进脂类乳化。同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面,加速脂类的消化。

甘氨胆酸的立体构型


图11-9 甘氨胆酸的立体构型

胆汁酸还具有防止胆石生成的作用,胆固醇难溶于水,须掺入卵磷脂-胆汁酸盐微团中,使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐,卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低,则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同,鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解,而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。

32 肝脏的生物转化作用 | 胆色素代谢 32
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