生物化学与分子生物学/维生素B复合体

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生物化学与分子生物学

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维生素B复合体是一个大家族(维生素B族),至少包括十余种维生素。其共同特点是:①在自然界常共同存在,最丰富的来源是酵母肝脏;②从低等的微生物到高等动物和人类都需要它们作为营养要素;③同其他维生素比较,B族维生素作为酶的辅基而发挥其调节物代谢作用,了解得更为清楚;④从化学结构上看,除个别例外,大都含氮;⑤从性质上看此类维生素大多易溶于水,对酸稳定,易被碱破坏。

除上述共性外,各个维生素尚有其特点,为了叙述方便,现将B族中各个维生素按其化学特点和生理作用归纳为以下三组。

(一)硫胺素硫辛酸生物素泛酸

硫胺素(即维生素B1)因其结构中有含S的噻唑环与含氨基的嘧啶环故名,其纯品大多以盐酸盐或硫酸盐的形式存在。盐酸硫胺素为白色结晶,有特殊香味,在水中溶解度较大,在碱性溶液中加热极易分解破坏,而在酸性溶液中虽加热到120℃也不被破坏。氧化剂及还原剂均可使其失去作用,硫胺素经氧化后转变为脱氢硫胺素(又称硫色素thiochrome),它在紫外光下呈兰色荧光,可以利用此特性来检测生物组织中的维生素B1或进行定量测定。

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维生素B1易被小肠吸收,在肝脏中维生素B1被磷酸化成为焦磷酸硫胺素(TPP,又称辅羧酶),它是体内催化a-酮酸氧化脱羧的辅酶,也是磷酸戊糖循环中转酮基酶的辅酶(参看糖代谢)。当维生素B1缺乏时,由于TPP合成不足,丙酮酸的氧化脱羧发生障碍,导致糖的氧化利用受阻。在正常情况下,神经组织的能量来源主要靠糖的氧化供给,所以维生素B1缺乏首先影响神经组织的能量供应,并伴有丙酮酸及乳酸等在神经组织中的堆积,出现手足麻木四肢无力等多发性周围神经炎症状。严重者引起心跳加快、心脏扩大心力衰竭,临床上称为脚气病(beriberi),因此又称维生素B1为抗脚气病维生素。

维生素B1尚有抑制胆碱酯酶(choline esterase)的作用,胆碱酯酶能催化神经递质乙酰胆碱(acetylcholine)水解,而乙酰胆碱与神经传导有关。因此,缺乏维生素B1时,由于胆碱酯酶活性增强,乙酰胆碱水解加速,使神经传导受到影响,可造成胃肠蠕动缓慢、消化液分泌减少、食欲不振消化不良等症状。反之,给以维生素B1,则可增加食欲、促进消化。

硫辛酸学名6.8-二硫辛酸,其结构式如下:

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硫辛酸分子内含双S键,故常用 Gra2kopo.gif 表示之。

生物素的结构包括含硫的噻吩环、尿素戊酸三部分,如下式

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泛酸系由β-丙氨酸羟基丁酸结合而构成,因其广泛存在于动植物组织故名泛酸或遍多酸。

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泛酸,N-(α,r-二羟,β,β-二甲基丁酰)β-丙氨酸

泛酸在机体组织内是与巯基乙胺、焦磷酸及3′-磷酸腺苷结合成为辅酶A而起作用的。辅酶A的结构如下,因其活性基为桽H故常用CoASH表示之。

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由上可见,硫胺素、硫辛酸、生物素和泛酸这四种维生素在化学结构上有着共同特点,前三者本身结构含S,后者本身虽不含S,但由它构成的辅酶A却是含S的,这些维生素主要参与糖和脂肪的代谢,硫胺素和硫辛酸与氧化脱羧反应有关,生物素与羧化反应有关,而泛酸则通过构成辅酶A而参与酰基化反应。在这些维生素参与的代谢变化中,含S的活性基也显示着特殊的功能。关于它们在代谢中的作用详见糖代谢和脂代谢有关章节。

(二)维生素B2维生素PP和维生素B6

维生素B2是由核醇(ribitol)与异咯嗪(isoalloxazine)结合构成的,由于异咯嗪是一种黄色色素,所以维生素B2又称为核黄素。维生素B2为桔黄色针状结晶,溶于水呈绿色荧光,在碱性溶液中受光照射时极易破坏,因此维生素B2应贮于褐色容器,避光保存。

维生素B2分子中的异咯嗪,其第1和第10位氮原子可反复接受和放出氢,因而具有可逆的氧化还原特性,这一特点与它的主要生理功能相关。

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核黄素在体内经磷酸化作用可生成黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD),它们分别构成各种黄酶的辅酶参与体内生物氧化过程,其结构式和作用特点详见第6章。

维生素B2缺乏时,主要表现为口角炎舌炎阴囊炎角膜血管增生巩膜充血等。幼儿缺乏它则生长迟缓。但这些症状目前还难以用它参与黄酶的作用来解释,其机理尚不清楚。

维生素PP即抗癞皮病因子,又名预防癞皮病因子(pellagrapreventing factor)它包括尼克酸(烟酸)和尼克酰胺(烟酰胺),均为吡啶衍生物

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尼克酸和尼克酰胺的性质都较稳定,不易被酸、碱及热破坏。动物组织中大多以尼克酰胺的形式存在,尼克酸在人体内可从色氨酸代谢产生并可转变成尼克酰胺。由色氨酸转变为维生素PP的量有限,不能满足机体的需要,所以仍需从食物中供给。一般饮食条件下,很少缺乏维生素PP,玉米中缺乏色氨酸和尼克酸,长期单食玉米则有可能发生维生素PP缺乏病-癞(糙)皮病(pellagra)。若将各种杂糖合理搭配,可防止此病的发生。

尼克酰胺是构成辅酶Ⅰ(NAD+)和辅酶Ⅱ(NADP+)的成分,这两种辅酶结构中的尼克酰胺部分具有可逆地加氢和脱氢的特性,在生物氧化过程中起着递氢体的作用(它们的结构和作用参看生物氧化一章)。

维生素PP缺乏时,主要表现为癞皮病,其特征是体表暴露部分出现对称性皮炎,此外还有消化不良,精神不安等症状,严重时可出现顽固性腹泻精神失常。但是这些症状与维生素PP在代谢中所起的作用有何联系,目前尚不十分清楚。

维生素B6包括吡哆醇吡哆醛和吡哆胺三种化合物,在体内它们可以相互转变。

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在机体组织内维生素B6多以其磷酸酯的形式存在,参与氨基酸的转氨、某些氨基酸的脱羧以及半胱氨酸的脱巯基作用(参看第7章)。

动物缺乏维生素B6亦可发生与癞皮病类似的皮肤炎。在人类尚未发现单纯的维生素B6缺乏症

维生素B2、维生素PP和维生素B6常共同存在,在营养上亦有共同特点,即当其缺乏都表现为皮肤炎症。然而从在代谢中的作用来看,前二者共同参与生物氧化过程,维生素B6则主要参与氨基酸的代谢。

(三)叶酸和维生素B12

叶酸由蝶酸(pteroicacid)和谷氨酸结合构成,在植物绿叶中含量丰富故名。在动物组织中以肝脏含叶酸最丰富。

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食物中的叶酸多以含5分子或7分子谷氨酸的结合型存在,在肠道中受消化酶的作用水解为游离型而被吸收。若缺乏此种消化酶则可因吸收障碍而致叶酸缺乏

叶酸在体内必须转变成四氢叶酸(FH4或THFA)才有生理活性。小肠粘膜、肝及骨髓等组织含有叶酸还原酶,在NADPH和维生素C的参与下,可催化此种转变。

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四氢叶酸参与体内“一碳基团”的转移,是一碳基团转移酶系统的辅酶。因此,四氢叶酸在体内嘌呤和嘧啶的合成上起重要作用。例如N5,N10-甲炔四氢叶酸(N5,N0=CHFH4)和N10-甲酰四氢叶酸(N10-CHO.FH4)可参与嘌呤核苷酸的合成,其中甲炔基(=CH-)和甲酰基(-CHO)分别成为嘌呤碱中第8位和第2位上两个碳原子的来源。在尿嘧啶脱氧核苷酸(d-UMP)转变成胸腺嘧啶脱氧核苷酸(d-TMP)的过程中,N5,10-甲烯四氢叶酸(N5,N10-CH2-FH4)可供给甲烯基(-CH2-)而形成胸腺嘧啶中的甲基(参看核酸代谢)。

由此可见,叶酸与核苷酸的合成有密切关系,当体内缺乏叶酸时,“一碳基团”的转移发生障碍,核苷酸特别是胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成减少,以致骨髓中幼红细胞DNA的合成受到影响,细胞分裂增殖的速度明显下降。此时血红蛋白的合成虽也有所减弱,但影响较小。幼红细胞可因分裂障碍而使细胞增大,形成巨幼红细胞(megaloblast)。由这种巨幼红细胞产生的成熟红细胞,其平均体积也较正常大,可在周围血液中见到,所以叶酸缺乏引起的贫血属于巨幼细胞性大红细胞性贫血(megaloblastic macrocytic anemia)。因白细胞分裂增殖同样需要叶酸,故叶酸缺乏时,尚可见周围血液中粒细胞减少,且粒细胞的体积也偏大,核分叶增多。

人类肠道细菌能合成叶酸,故一般不发生缺乏症,但当吸收不良、代谢失常或组织需要过多,以及长期使用肠道抑菌药物或叶酸拮抗药等状况下,则可造成叶酸缺乏。叶酸拮抗药种类很多,其中氨蝶呤(aminopterin)及氨甲蝶呤(methotrexate简写MTX)在结构上与叶酸相似,都是叶酸还原酶的强抑制剂,常用作抗癌药。

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维生素B12结构复杂,因其分子中含有金属钴和许多酰氨基,故又称为钴胺素

维生素B12分子中的钴(可以是一价、二价或三价的)能与-CN、-OH、-CH3或5′-脱氧腺苷等基团相连,分别称为氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺,后者又称为辅酶B12。其实,甲基钴胺也是维生素B12的辅酶形式。维生素B12的两种辅酶形式一一甲基钴胺和5′-脱氧腺苷钴胺在代谢中的作用各不相同。

甲基钴胺(CH3.B12)参与体内甲基移换反应和叶酸代谢,是N5-甲基四氢叶酶甲基移换酶的辅酶。此酶催化N5CH3.FH4和同型半胱氨酸之间不可逆的甲基移换反应,产生四氢叶酸和蛋氨酸

维生素B12的结构


图3-3 维生素B12的结构

N5-CH3-FH3来源于N5,N10-CH2-FH4的还原(参看蛋白质代谢一章中“一碳基团”的代谢),此还原反应在体内也是不可逆的。由dUMP甲基化生成dTMP时,只能利用N6,N10-CH2-FH4供给甲基,而不能利用N5-CH3.FH4。因此,必须通过上述甲基移换反应使FH4“再生”,从而保证dTMP的不断合成。

维生素B12和叶酸代谢以及与DNA合成的关系


图3-4 维生素B12和叶酸代谢以及与DNA合成的关系

由上图可见,甲基钴胺的作用是促进叶酸的周转利用,以利于胸腺嘧啶脱氧核苷酸和DNA的合成,如果缺乏维生素B12,则叶酸陷入N5-CH3.FH4这个“陷井”而难以被机体再利用,犹如缺乏叶酸一样,所以维生素B12缺乏所引起的贫血,同缺乏叶酸一样,也是巨幼细胞性大红细胞贫血。

上述以CH3.B12作辅酶的甲基移换反应不仅促进FH4的再利用,而且还促进蛋氨酸的再利用(蛋氨酸→同型半胱氨酸→蛋氨酸,参看氨基酸的代谢)。蛋氨酸经活化后可作为甲基供体促进胆碱磷脂的合成,有利于肝脏的代谢。所以临床上把叶酸和维生素B12作为治疗肝脏病的辅助药物,除了考虑到它们的促核酸与蛋白质合成作用外,还考虑到它们有保护肝脏,防止发生脂肪肝的作用。

5′-脱氧腺苷钴胺(5′-dA.B12)是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶,参与体内丙酸的代谢。

体内某些氨基酸、奇数碳脂肪酸和胆固醇分解代谢中可产生丙酰CoA。正常情况下,丙酰COA经羧化生成甲基丙二酰CoA,后者再受甲基丙二酰CoA变位酶和辅酶B12(即5′-dA.B12)的作用转变为琥珀酰CoA,最后进入三羧酸循环而被氧化利用(参看糖代谢)。

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当维生素B12缺乏时,由于这些代谢途径受阻,将导致甲基丙二酰COA和丙酰COA的堆积,结果引起甲基丙二酰COA水解,产生甲基丙二酸由尿排出。所以维生素B12缺乏病人尿中出现甲基丙二酸,这可作为一个很灵敏的诊断指标。据分析,患者脑脊液中甲基丙二酸的浓度大于血浆中浓度,表明代谢障碍主要发生在神经组织。另外,同位素示踪实验发现,堆积的丙酰CoA掺入到病变的神经髓鞘,构成异常的奇数碳脂肪酸(15C和17C),这可能与神经髓鞘的退行性变有关。因为5′-dA-B12所参与的代谢途径与叶酸无关,所以维生素B12缺乏患者除了造血系统的症状与叶酸缺乏相似外,尚有其独特的神经症状。维生素B12缺乏引起丙酸CoA代谢障碍可用下列图解表示。

维生素B12缺乏对丙酰CoA-代谢的影响


图3-5 维生素B12缺乏对丙酰CoA-代谢的影响

维生素B12广泛存在于动物性食品中,人体对它的需要量甚少(每日仅需2?微克),而体内贮存量很充裕,所以因摄入不足而致维生素B12缺乏者在临床上比较少见。但是维生素B12的吸收与正常胃粘膜分泌的一种糖蛋白密切相关,这种糖蛋白叫做内因子(intrinsic factor简写IF)。维生素B12必须与内因子结合后才能被小肠吸收。这一方面是由于维生素B12的吸收部位在回肠下段,只有维生素B12与内因子结合成IF-B12复合物才能被肠粘膜上的受体接纳;另一方面二者的结合有相互保护的作用;内因子保护维生素B12不被肠道细菌所破坏;维生素B12保护内因子不被消化液中的酶所水解。某些疾病萎缩性胃炎、胃全切除的病人或者先天缺乏内因子,均可因维生素B12的吸收障碍而致维生素B12的缺乏。对这类病人只有采取注射的方式给予维生素B12才有效。

32 水溶性维生素 | 维素素C和P 32
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