妊娠合并再生障碍性贫血

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再生障碍性贫血(aplastic anemia) 简称(AA)是由于多种原因引起的骨髓造血干细胞或造血微环境受损,而造成的以全血细胞减少为主要表现的一组综合病症妊娠合并再生障碍性贫血(AA),是由于生物化学物理等因素导致造血组织功能减退或衰竭而引起全血细胞减少。临床表现贫血出血感染症状的一组综合征,是造血系统比较常见的疾病。妊娠合并再生障碍性贫血较为少见,但在妊娠分娩过程中可因贫血、出血和感染对母儿造成不利的影响,是妊娠期应该大力防治的一种严重的血液病。

目录

妊娠合并再生障碍性贫血的病因

(一)发病原因

妊娠合并再生性贫血(AA)是指既往无贫血史,仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血,是一种罕见又严重的疾病。动物实验证明,大剂量雌激素可抑制骨髓造血功能,因此,有人认为再生障碍性贫血与妊娠有关。但是多数学者认为妊娠和再生障碍性贫血两者之间并无必然的联系而是偶然巧合。继发性再生障碍性贫血常与以下因素有关:

1.物理因素 长期接触γ射线X射线以及各种电离辐射,如、放射性核素、核污染、核泄漏等等高能射线产生的离子辐射能组织细胞损伤,阻止DNA复制,影响骨髓的造血功能,受损的程度取决于该物质的剂量、种类、强度和造血组织受损的范围、时间长短和机体本身的状态,妊娠妇女对这些化学因素往往表现出较强的敏感性。

2.化学因素 包括药物和化学物质,其中高度相关的有苯及其衍生物和各种抗肿瘤药物。1968~1973年WHO调查结果显示,引起再生障碍性贫血的主要药物有9种:即保泰松羟基保泰松氯霉素吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧苄啶(甲氧苄氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英钠

3.生物因素 各种急慢性感染包括细菌性、寄生虫病毒感染等。关于肝炎后再生障碍性贫血的问题,自1955年首次报道以来,不断有文献论及。研究资料表明,再生障碍性贫血多发生在肝炎好转或痊愈阶段,常见于甲肝,也可见于乙肝丙肝。妊娠期间的生理变化也可能使再生障碍性贫血病情加重,造成不良的预后;也可能与病毒干扰了肝细胞核蛋白合成,使之不能分化为成熟细胞有关。

4.其他因素 部分再生障碍性贫血病人与免疫机制存在一定关系。再障的主要发病环节在于异常免疫反应造血干细胞数量减少和(或)功能异常,支持造血的微环境缺陷亦介入了再障的发生发展过程。

(二)发病机制

再障的主要发病环节在于①造血干细胞缺陷;②造血微环境循环;③免疫功能紊乱。

1.造血干细胞减少或缺陷 大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机制之一。再障患者骨髓CD34 细胞明显减少;用培养的方法证明其骨髓和血中粒-单核细胞集落生成单位(CFU-GM)、红细胞集落生成单位(CFU-E)、巨核细胞集落生成单位(CFU-Meg)都减少。同基因造血干细胞移植成功,正常造血功能很快恢复,均证实再障时干细胞的缺乏。

2.造血微环境的缺陷 造血微环境是指造血组织中支持造血的结构成分,造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖分化。体外实验显示再障患者骨髓基质细胞培养成纤维细胞集落生成单位(CFU-F)也减少;临床上也有因输入同基因骨髓不能恢复造血功能的患者,也说明这些患者的病变不在干细胞。

3.异常免疫反应损伤造血干/祖细胞 多种研究表明,

1)T淋巴细胞数量及功能的异常及其所造成细胞因子的分泌失调与再障,尤其重型再障发病密切相关,表现临床上有些患者为做骨髓移植,先用药物抑制免疫,用药后,未输骨髓前患者的造血功能即恢复;

2)急性再障可对多种免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白环孢素等的治疗有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴细胞集落增高,T淋巴细胞数增加,其亚群CD3 、CD T淋巴细胞比例增高,而CD4 T淋巴细胞减少,CD4 /CD8 比值降低,T淋巴细胞处于激活状态,免疫介导的再障患者有特异的,针对某些特定抗原的寡克隆T淋巴细胞的增殖,结果异常的T淋巴细胞可直接抑制骨髓细胞的生长;或分泌多种造血负调控因子,如IL-2巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1a、肿瘤坏死因子α、γ干扰素可抑制造血干/祖细胞造血;

3)负性造血调控因子如肿瘤坏死因子。α、γ干扰素产生过多可上调Fas及Fas-L途径的凋亡,使骨髓CD34 细胞大量凋亡也是导致造血功能衰竭的重要原因。

妊娠合并再生障碍性贫血的症状

一、临床表现

1.贫血 一般为进行性贫血,苍白、乏力头晕心悸和气短等症状明显。主要是骨髓造血功能衰竭所致,少数病人可能存在无效性红细胞生成现象,即骨髓尚有一定的造血功能,但生成的幼红细胞从骨髓释放到周围血之前已被破坏。

2.感染 产后的出血创伤很容易发生产道或全身性感染。主要因粒细胞单核细胞减少,机体的防御功能下降所致,此外也和γ-球蛋白减少和淋巴组织萎缩有关。多数患者有发热体温在39℃以上,个别患者自发病到死亡均处于难以控制的高热之中,产后感染是造成再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。

3.出血 主要因血小板生成障碍所致,可引起不同程度的皮肤牙龈、鼻、胎盘消化道等各内脏器官颅脑部出血。

二、诊断

根据病人的临床表现及外周血全血细胞减少,骨髓像中3系增生减低即可诊断。诊断标准与依据如下:

1.血象 外周血呈现全血细胞减少,网织红细胞百分数<0.01,淋巴细胞比例高。

2.骨髓象 骨髓象示增生减低(<正常50%)或重度减低(<正常25%),造血细胞减少,非造血细胞增多,骨髓小粒空虚(骨髓活检示造血组织减少),脂肪组织增加。

3.其它 无肝脾大。能除外其他全血细胞减少的疾病(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症骨髓增生异常综合征、急性造血停滞、骨髓纤维化、低增生性白血病恶性组织细胞病等)。重型再生障碍性贫血除临床表现急进外,还需中性粒细胞绝对值<0.5×109/L,血小板<20×109/L及网织红细胞绝对值<15×109/L。

妊娠合并再生障碍性贫血的诊断

妊娠合并再生障碍性贫血的检查化验

1.骨髓象和骨髓活检 是诊断再障的主要依据,重型再障,肉眼观察骨髓液有较多的油滴。多数病例多部位骨髓增生低下,粒、红细胞减少、不易找到巨核细胞,非造血细胞浆细胞、组织嗜碱性细胞网状细胞淋巴细胞增多。骨髓小粒造血细胞所占面积比率少于20%。慢性再障,胸骨脊突增生活跃,髂骨多增生减低。增生减低部位同重型再障,增生活跃的部位红细胞系增多,且晚幼红细胞增多,但巨核细胞减少,淋巴细胞比例增多,骨髓活检造血面积少于50%。

2.外周血 几乎所有患者有全血细胞减少,重型者白细胞降至1.0×109/L,淋巴细胞比例增多,60%以上,中性粒细胞极度减少,极度重型再障,中性粒细胞少于0.2×109/L,血小板可少于10×109/L,网织红细胞少于1%,甚至为0。慢性型,白细胞多数在2.0×109/L,中性粒细胞25%左右,血小板在(10~20)×109/L,网织红细胞多>1%。血红蛋白多在60g/L左右。

3.其他检查 CD4+细胞:CD8+细胞比值降低,Th1:Th2型细胞比值增高,CD8+抑制细胞、CD25+T细胞和γδTCR+T细胞的比例升高。

根据临床表现、选择心电图B超生化肝肾功能检查。

妊娠合并再生障碍性贫血的鉴别诊断

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) PNH是以慢性血管溶血为主的贫血,主要表现为贫血、出血感染较少。血象可呈全贫,但网织红细胞增多,骨髓增生活跃,以红系增生为主。尿含铁血黄素试验(Rous试验)、酸溶血试验(Ham试验)及蛇毒因子溶血试验均呈阳性,CD55及CD59阴性细胞明显增多(>10%)可确诊。

2. 低增生性急性白血病 可表现为全血细胞减少,外周血涂片中见不到原始细胞骨髓有时亦会增生减低,很易诊断为再生障碍性贫血。但经多部位穿刺及骨髓中找到原始细胞可资鉴别。

3. 骨髓增生异常综合征(MDS)中的难治性贫血(RA) 可有全血细胞减少(或1系或2系细胞减少)。但骨髓增生活跃,呈现典型的病态造血及染色体改变,巨核细胞不减少。

4.急性造血停滞 可表现为血象全贫。发病较急,往往有明确的诱因,骨髓可呈增生活跃,仅2系或2系减少,巨核细胞不缺,病因去除后可自行缓解。

妊娠合并再生障碍性贫血的并发症

1.孕妇血液相对稀释,使贫血加重,易发生贫血性心脏病,甚至发生心力衰竭

2. 由于周围血中粒细胞单核细胞丙种球蛋白减少,淋巴组织萎缩,使患者防御功能低下,易合并感染

3. 由于血小板数量减少和质的异常,以及血管壁脆性及通透性增加,可引起鼻、胃肠道黏膜出血

4.再障孕妇易发生妊高征,使病情进一步加重。分娩后宫腔内胎盘剥离创面易发生感染,甚至引起败血症

据杨玮婷在亚太传统医药杂志2010.03上发表的文章《妊娠合并再生障碍性贫血的临床研究》中提到:

据曹小芳、李若云等在蚌埠医学院学报2009年10月卷第10期上发表的文章《妊娠合并再生障碍性贫血9例护理报告》中提到:

再障患者妊娠时由于血液稀释加重贫血,造成血红蛋白红细胞的携氧能力下降;血细胞减少时机体抵抗力下降,多发生感染;血小板减少,易出血,所以孕妇易发生早产死胎妊娠高血压疾病产后出血并发症,因此应加强对再生障碍性贫血患者妊娠期、分娩期及产褥期的护理。

妊娠合并再生障碍性贫血的预防和治疗方法

1. 愉悦心情 孕妇对于终止妊娠但求子心切心情会变得焦急与恐惧,要适当给予安慰和照顾,让其情绪稳定。

2. 预防出血 由于妊娠合并再生性障碍贫血的患者血小板量的减少和质的异常,以及血管通透性的增加,可发生皮肤牙龈、鼻、胎盘的出血,所以要绝对卧床休息,防止碰撞、禁刷牙、抠鼻,保持大便畅通,避免用力大便。

3. 预防感染 导致感染的原因主要是白细胞减少,在胎儿分娩后要给予特殊护理,注意保暖、喂养感染等。

4. 加强营养 改善一般状况,提高机体免疫力,预防出血及感染。

妊娠合并再生障碍性贫血的西医治疗

1.终止妊娠 大多数学者存在争议认为PAAA出现妊娠早期时应终止妊娠,如已到分娩中期,引产出血感染危险更大,且不能减少PAAA孕妇的死亡率,因此可在积极治疗时继续妊娠,到对于急性PAAA的治疗效果不佳,尤其是造血细胞严重减少者,易出现母儿并发症,严重威胁母儿生命,应考虑终止妊娠。

2.选择合适的分娩方式 分娩期尽量经阴道分娩,缩短第2产程,防止第2产程用力过度,造成脑等重要脏器出血或胎儿颅内出血。可适当助产,防止产伤,产后仔细检查软产道,认真缝合伤口,防止产道血肿形成。有产科手术指征者行剖宫产术时一并将子宫切除为宜,以免引起产后出血产褥感染

3.产褥期继续支持疗法:应用宫缩剂加强宫缩,预防产后出血;应用广谱抗生素预防感染。

4.促造血治疗 (1)雄激素:①丙酸睾丸酮50~100mg/d,深部肌注。②康力龙2mg,3/d,口服。③达那唑0.2,3/d,口服。疗程至少3个月以上。有效后应持续1~2年。适用于慢性型。

5. 改善微循环药物:①654-2,20~40mg,3/d,每日递增10~20mg,直至240~300mg,1个月为1疗程,休息7d继续第二疗程。②一叶秋碱8mg,2/d或6mg,1/d,肌注,持续2~6个月。③硝酸士的宁,每周肌内注射5d,剂量分别为1、2、3、3、4mg,休息2d,或每2周注射10d,剂量分别为1、1、2、2、3、3、3、4、4、4mg,休息4d。均适用于慢性型。

支持治疗是妊娠期再生障碍性贫血的主要治疗方法。再生障碍性贫血在外周血象上表现为三系皆低,其直接后果为严重的贫血、感染和出血。为了保证胎儿的氧供,血红蛋白应维持在8g/dl以上,严重的贫血易导致胎儿宫内生长迟缓以至胎死宫内,因此对严重贫血的患者必须间断输血。而且,此类患者白细胞降低使其易患严重的感染,对孕妇本人来讲可能是致命的,也可能导致绒毛膜羊膜炎对胎儿造成不利影响,但是,由于成熟粒细胞在外周血的寿命只有几天,只有持续输注,才能达到预防和控制感染的目的,代价昂贵,因此,大多数作者认为,只有在确实发生了严重感染的病历,白细胞输注才是适应症。有的作者采用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升白细胞,对于尚有部分造血功能的患者取得了良好的效果,但对粒细胞缺乏或粒细胞严重减少的重症病例无效。现在还没有关于G-CSF用于孕妇的大规模对照研究,由于G-CSF可以通过胎盘屏障,可导致胎兔白细胞增高及白细胞在骨髓脾脏的储存增加,但无致畸作用,用于孕妇也有使新生儿白细胞升高的报道,可预防新生儿感染。由于再障患者于产后最易发生感染,我们预防感染的经验是预防性使用大剂量蓉生静丙(IVIG)(0.8g/Kg/d,结束分娩前连用三天)配以合理的抗生素使用,取得了较好的效果,且未发现不良反应。另外,血小板计数低于20X109/L时就有自发出血的危险性,所以输单采血小板也是必须的。如果输注由单一供者提供的血小板或HLA配型相符的血小板则更好,可减少血小板抗体的产生,提高今后骨髓移植的成功率。

预后

关于再生障碍性贫血和妊娠的关系,目前大多数学者认为:妊娠不是再生障碍性贫血的病因,不诱发或促进再生障碍性贫血的发生,妊娠合并再生障碍性贫血往往是两者在妊娠时的偶合,或者有的病人妊娠前就已发病,妊娠以后病情加重才被认识而诊断。因此,不是所有再生障碍性贫血病人必须终止妊娠。但是,再生障碍性贫血(再障)有约50%患者为病因不明的原发性再障,部分患者继续发于化学物质、药物、电离辐射、病性肝炎,还有些患者可能为自身免疫因素引起。在障合并妊娠互相产生不利影响,但是妊娠是否为再障致病原因,目前尚无同意观点。多数人认为妊娠不适再障的病因,但妊娠很易使再障趋势加重,故对孕妇不利。由于妊娠期血液稀释,贫血更明显,容易发生贫血性心脏病病症,甚至导致心衰、病情恶化、白细胞及血小板减少等,再障孕妇还易感染和出血,容易发生妊娠高血压综合症,使病情进一步加重。因此通常强调处于生育年龄的再障患者应避孕,一旦妊娠应在孕早期施行人工流产手术。而且,产后出血和感染率发生率高,是妊娠合并再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。

如果妊娠后血红蛋白<60g/L,妊娠早期应在充分准备的条件下住院人工流产。如果已到妊娠中期,由于引产的出血和感染的危险比自然分娩要大,且终止妊娠并不能减少再生障碍性贫血孕产妇的死亡率,因此可在积极支持疗法的同时继续妊娠。对于继续妊娠的病人应和血液科医师密切配合。制订周密的治疗方案。必要时住院详细观察和治疗。接受严格系统的围生期保健。积极防治妊娠并发症。

妊娠足月以后,如无产科指征,应尽量阴道分娩,减少手术产,最好实行计划分娩;在宫颈成熟以后,经过输全血或成分血,血红蛋白达到80g/L左右,血小板达到20×109/L(2万)以上,在准备足够新鲜血的情况下促分娩发动。分娩时尽量避免组织损伤,仔细检查并完善缝合伤口。

感染也是妊娠合并再障死亡的重要原因。产后感染是白细胞计数较低者的一大问题。单纯的抗生素预防效果不甚理想。静脉滴注免疫球蛋白不仅有抗感染作用,且对疾病本身治疗和将来的骨髓移植均有益处。感染预防还涉及产科手术问题,必须全面考虑是否手术和手术方式。一般高危患者应尽早剖腹产,甚至同时切除子宫以避免发生出血和感染。

产后及时地使用宫缩剂,加速胎盘剥离和排出。有效地促进子宫收缩,减少产后出血。临床产后常规使用抗生素预防感染。在产褥期更应密切观察有无感染的临床表现,继续以抗生素,辅以适当的促进子宫复旧的中药治疗。有人主张,如有产科指征必须行剖宫产时,可将子宫切除,以免术后出现严重的出血和感染。吴静等(1996)年报道,对妊娠合并再生障碍性贫血的病人,严格把好围生期保健关,妊娠分娩关和新生儿护理关,可明显改善母儿预后。

一般认为,孕期血红蛋白>60g/L对胎儿影响不大。分娩后能存活的新生儿,一般血象正常,极少发生再障。血红蛋白≤60g/L者可导致流产早产胎儿生长受限死胎死产

再障的预后与其类型有关。重型和非常重型AA治疗困难,死亡率高,急性再障多于发病1年内死亡,颅内出血和严重感染是最常见死因。慢性再障经积极治疗后有30%~50%的患者可以治愈。

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