医学遗传学/遗传咨询的病例举例

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医学遗传学基础

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本节举出一些遗传咨询中的常见实例加以分析。

例1某妇女曾生育过一先天愚型患儿,现再次妊娠,惧怕再生同病患儿前来咨询。

对此病人需先核实患儿核型是否21三体性。如果证实核型为47,XX(XY),+21,则其再发风险为1/650~1/1000。如果此妇女已32岁则再发风险会增加至1/100(即6倍到10倍)。又如发现母亲为易位携带者,则风险率大大增高,此时应嘱该妇女作绒毛羊水细胞的产前细胞遗传学诊断。

例2 某男性,38岁,两次结婚,第一妻妊娠8次均于妊娠2个月左右流产,故离婚,与第二妻婚后,女方受孕次亦均在3个月内流产,要求明确流产原因及是否能再妊娠。

本例显然是男方问题,特别是因为在询问病史中得知其第一妻与其离异后再婚生育正常。在3个月内自然流者50%的病因是由于染色体异常,特别是男方原因引起的更是如此,故首先检查了男女双方核型。女方核型正常,男主有13号染色体间的平衡易位t(13q;13q)。这类完全的罗氏易位携带者有5种:t(13q;13q);t(14q;14q);t(15q;15q);t(21q;21q)及t(22q;22q)。由于这类易位不能形成正常的配子,故不可能有正常的后代,这时应劝男方作绝育术,如双方同意可进行人工授精领养。如果是非同源罗氏平衡易位,如t(13q;13q)等,则仍有3/4的机会生产畸形儿、流产或生育同样的携带者,危害后代极大,也应劝阻再次妊娠。

例3 一对新婚夫妇,由于女方的弟弟患有苯酮尿症(PKU),害怕今后会生育PKU患儿前来咨询。

此例应首先证实女方弟弟是否确为PKU患者,因高苯丙氨酸血症伴尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增多有高度异质性,至少有8种类型,故先要确诊其为经典的苯丙氨酸羟化酶缺乏的PKU。如果证实,则其父母应为杂合子携带者。这对夫妇女方为携带者的概率为2/3,男方为携带者的概率可从我国PKU人群发病率计出。根据国内11省、市新生儿筛查资料,PKU发病率为1:16500,由此算出基因频率约为0.0078,携带者的频率为1/65(2pq),故生育患儿风险为1/65×2/3×1/4=1/390,风险率不高。如果风险率高者,比如一对夫妇已生育过1例PKU患儿要求再次妊娠时,风险率则高达1/4。此时,一方面应向求诊者说明再次生育患儿的危险性;同时也可告知目前我国已能应用聚合酶链反应(PCR)结合寡核苷酸探针技术对我国已发现的11种PKU点突变(约占70%病例)进行产前诊断,提供咨询者选择。

例4一对夫妇生了一个严重先天性聋哑患儿,此患儿呈单纯聋哑而无其他异常表现,他们前来咨询如果再生育出现聋哑儿的机会。

聋哑是非常复杂的症候群,有遗传性的,也有环境因素引起的;有先天性的,也有迟发的;有单纯性的,也有合并其他畸形的;有完全性的。也有不完全性的。所以对待这种情况,请耳鼻喉科专家会诊明确初步诊断是明智的。据估计耳聋发病率约为0.1%,与遗传病因素有关的病因达127种以上,有高度的遗传异质性先天性耳聋常染色体隐性遗传者占75%左右,常染色体显性遗传者占3%,其他原因不明者中相当一部分为多基因遗传,占20%,X连锁遗传者罕见(2%以下)。在确定上述遗传因素前还要仔细排除环境因素,诸如风疹、核黄疸脑膜炎等。对严重性耳聋再发风险的估计可以根据Stevenson等的经验风险率(empiric risk rate)来判断(表12-2)。

有了表12-2列出的数字,还应考虑咨询者的实际情况。例如父母正常又非近亲结婚,生育一例患儿,按表12-2再发风险为1/6,但如果生育了3个正常小孩,则再发风险可低于1/6。本例父母正常又非近亲结婚,故再发风险应估计为1/6。当然,如果患儿伴有其他症状,就应力求作出疾病或某种综合征的较为准确的诊断,再作再发风险的估计。

表12-2 同胞或子女患先天性耳聋的风险

亲属情况 风险
父母近亲结婚 同胞1/4
2人以上耳聋父母,散发病例 同胞1/4
非近亲结婚父母,散发病例 同胞1/6
父母一方耳聋,散发病例耳聋 子女1/30
父母一方耳聋,伴有亲属耳聋 子女1/10
父母双方耳聋,伴一子女耳聋 同胞1/2.5
父母双方耳聋,一方亲属耳聋 子女1/7
父母双方耳聋,伴有亲属耳聋 子女1/3

聋哑患者由于难觅对象经常与聋哑人结婚,如果大部分为常染色体隐性遗传来估计,他们的子女应全部为聋哑患者,但实际调查结果约70%子女不发病,这是由于大多数父母携带者的是非等位隐性基因,因而出现双重杂合子而不发病的现象,因此对于父母聋哑的咨询应是谨慎的。尽管如此,他们生育聋哑子女的风险仍高达30%,故应嘱绝育为好(参阅第四章)。

例5 一对夫妇因生育了一个智力低下(mentalretardation,MR)的患儿前来就诊,咨询能否治疗?如再生育是否会出现同样情况?

本例是医生经常见到并十分棘手的问题,临床诊断常为“大脑发育不全”而无病因诊断。由于导致智力低下的原因非常多,而且许多原因又难以鉴别,所以比较合理的方法是抓住那些主要原因,以图得出初步印象。这些原因有下列几方面:

(1)染色体病:染色体病中,21三体性是引起智力低下最常见的原因,占MR的10%左右。列第二位的是脆性X综合征。因此对智力低下的患儿作染色体检查是必要的。

(2)单基因病:常染色本显性遗传(AK)的智力低下较少见,而常染色体隐性遗传(AR)的则较多见,如苯酮尿症、半乳糖血症同型胱氨酸尿症溶酶体贮积症(尤其是粘多糖病)、小头畸形等。这类疾病约占MR的5%左右。X连锁隐性遗传病引起智力低下者首推G6PD缺乏症,导致新生儿黄疸诱发核黄疸,但在长江以北地区少见。

(3)多基因病:这类疾病占MR 的15%-20%,但往往表现为轻至中度智力低下,双亲智商偏低。

(4)环境因素:包括产伤新生儿窒息缺氧、风疹、巨细胞病毒、致畸药物或毒物、宫内生长迟缓等。

所以对智力低下儿求咨询时,应先了解病史、生产史、家族史及检测智商(或根据自理生活能力、语言能力或学习成绩作智力初步判断)了解智力低下的程度,尽可能排除环境因素,最后根据伴发症状体征作出拟诊。伴有形态学异常者必须作染色体检查。疑患遗传性代谢病者应做相应的生化学或分子遗传诊断。如果仍然找不出原因,就可能为多基因智力低下或其它未知病因。

咨询者最关心的是治疗问题,对于一些查明原因的代谢病如苯酮尿症、半乳糖血症、家族性甲状腺肿,可早期进行预防性治疗.,“禁其所忌”效果很好。其次,咨询者关心的是再生育问题,应告知防治MR应首先着眼于围产期保健,特别是避免产伤、新生儿窒息、缺氧等情况;对父母中有G6PD缺乏者应及早查脐血,如发现婴儿G6PD缺乏应采取措施防止核黄疸出现;对染色体异常者,如要再生育则必须作产前细胞学诊断。

应该承认并向咨询讲清,目前大多数智力低下儿尚无有效的药物,故应对智商高低不同者分别加以处理:智商在50-70者可训练做简单性技术工作或进弱智学校;智商在35-49者只能自理生活;智商在35以下者,则只能由他人照顾和监护。至于再次生育的再发风险依不同疾病而定。如考虑为多基因遗传的,再发风险<50%,如已生育2个智力低下患儿则再发风险增至10%,患儿二级亲属再发风险约为1%

例6 一女性,22岁,由于本人无月经,外生殖器发育异常,前来求诊,咨询是否可结婚,婚后有无生育。

体检中发现该女性阴蒂肥大,呈龟头状,阴道末端与尿道同一开口,第二性征呈女性,乳房发育,腋毛阴毛均呈女性分布,子宫输卵管卵巢可扪及。由于外生殖器特点及无月经应考虑两性畸形的可能性,此时作染色体检查是必要的。因为两性畸形分布真性与假性两类:真性具有两种性别表型,既有睾丸又有卵巢,核型多为46,XY/46,XX嵌合体,而男性假两性畸形,即睾丸女性化综合征,核型为46,XY,具有女性性征(参阅第75页)。本例核型检查结果为46,XX/46,XY,结合临床表现诊断为真性两性畸形。这类问题的处理宜极慎重,要充分考虑其性腺及外生殖器发育情况、年龄、社会性转化。在剖腹探查后发现左侧为卵睾,由于卵睾有可能恶性变,故建议切除,手术将阴道和尿道分开并做阴道成形术,这样婚后有正常性生活,并有可能妊娠。

例7 一位妇女,有一健康女孩已4岁,最近生育第二胎为男孩,于出生4天后出现严重新生儿溶血性黄疸抽搐死亡,前来咨询原因及今后能否再生育健康男孩。

这种情况应考虑三种可能性:

(1)Rh血型不符合:这种情况在我国不多见,因我国人群中Rh阴性血型仅占1%-3%。为排除Rh血型不符合可作母亲Rh血型检查,如母亲为Rh阳性,则可排除。

(2)ABO血型不符合:例如母亲为O型血,父亲为A型、B型或AB型,导致胎儿为A型或B型。母亲的抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎血可发生免疫性溶血反应致核黄疸,可致命或导致智力低下,这种情况在我国比较常见,北方约半数新生儿黄疸是由此引起。但仅查出母子ABO血型不合还不能确诊,尚需检查新生儿血中否有抗A或抗B抗体,母血中抗A或抗B和抗体滴度也应相当高。ABO血型不合导致溶血一般较轻,引起核黄疸致死者较少见。

(3)G6PD缺乏症:这是我国南方新生儿溶血性黄疸最常见的原因,据统计占这类黄疸病例的1/2左右(参阅第八章)。

本例除应查证父母新生儿ABO、Rh血型外,应查母亲血G6PD活性。尽管第二胎男孩已故,仍应多考虑为G6PD缺乏症致死。应嘱咨询者如再生育时应留脐血作G6PD活性检查。如证实婴儿为G6PD缺乏,则应在黄疸出现前或早期服用苯巴比妥钠,并及时用光线疗法阻止黄疸发展,必要时换血以挽救患儿生命。

例8 一妇女在婚后才得知丈夫患有癫痫病,担心下代会出现癫痫病患儿,特来咨询。

癫痫原因极为复杂,可以由环境因素(如产伤、脑外伤感染后遗症)引起,也可由遗传因素所致。如果经神经科医生会诊后诊断为原发性癫痫者,则应详细了解患者家族史。若系谱分析认为常染色体显性遗传,则这对夫妇生育患儿风险达50%,应劝其不要生育,或用人工授精或领养代替。如不符合孟德尔遗传方式则可能为多基因遗传(大多数情况下如此),此时可参考表12-3列出的经验风险概率回答咨询者。

表12-3 原发性全身性癫痫的遗传风险

患者 临床癫痫 脑电图异常
单卵双生 85% 90%
双卵双生 4% 30%-50%
同胞 2% 10%
双亲之一 5%
2个同胞 约8%
双亲之一和1个同胞 约10%
双亲罹患 约15%

例9一对夫妇曾生育过一个无脑儿,拟再生育,前来咨询是否会再生育先天性畸形儿。

单纯性无脑儿(不伴其他畸形)属多基因遗传病,其发病率在我国北方较高,与其他开放性神经管畸形一起统计可达1%以上,南方较少。其再发风险(包括其他开放性神经管缺损)为5%左右。如在其他亲属中有神经管缺损,则再发风险按表12-4的经验风险概率估计。

12-4 无脑儿及脊柱裂的再发风险

患者 风险率(%)
一个同胞 5
两个同胞 12
一个级亲属 2
一个级亲属 1
双亲之一 4

一般性的再发风险估计不会使咨询者满意,应告诉咨询者本病产前诊断的可行性及可靠性,以解除其精神压力。

例10 一孕妇,10多年来一直在某化工厂工作,担心其将出生小孩会出现畸形,前来咨询。

人们往往因妊娠期接触过化学毒物,服用过某些药物,有病毒感染史或有从事与电离辐射有关工作的历史前来咨询,这是一类非常难以回答的问题。因为这些有害化学物质或射线的种类、剂量、接触及时间长短等都难以或无法估测。一般而言,已肯定能致畸的药物有:抗麻风药(如反应停)、抗凝血药(如新双香豆素)、酒精、抗癌药(氨基蝶啶等)、抗精神病药(如锂化合物)、抗癫痫药(苯妥英钠)等。至于其他工业化学制品、激素类致畸效应尚未确定。感染如风诊、巨细胞病毒、肝炎病毒弓形体梅毒都有可能引起畸胎。至于辐射则可有致突变或致染色体畸变效应。遇到这类咨询时,弄清下列问题对处理会有所助益。

(1)接触的是哪种有害物质?接触时间长短?接触程度(密切接触或一般接触)?

(2)妊娠的哪个时期接触过?因为妊娠的20-60天是高度敏感期,胎儿易受累,但2个月后胎儿敏感性迅速降低。

以上总是在大多数情况下是难以弄清的,即使咨询者能比较准确的回答您的问题,比如说,她在妊娠的4-5周患过风诊,今后她生育的小孩是否一定会出现先天畸形,亦甚难估计。故遇到这类问题只能根据以下原则处理:

(1)如果服用或接触是不是以上已知的化合物或药物,也无上述已知能致畸病毒的感染(可由病原体基因诊断而获得一定信息),接触射线也不是长期(特别是性腺),即使接触也不是胎儿的敏感期,这时可向咨询者讲明致畸可能性甚小的道理,消除其畏怯心理。

(2)咨询者应脱离有害物质接触,如暂时或永久调换工种,或调换单位。

(3)若为射线接触,可作外周血染色体检查、姐妹染色体交换率(SCE)测定或微核试验,以期获得是否照射过量的证据。

(4)到妊娠14-24周作B超检查,可以发现胎儿外表畸形,甚至肠道或先天性心脏畸形。

本例可按上述原则处理。

(杜传书)

32 咨询的种类和目的 | 基因诊断 32
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