医学遗传学/再发风险在估计

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再发风险(率)又称为复发风险(率)是指曾生育桲一个或几个遗传病患儿,再生育该病患儿的概率(机会)。现在这一概念已经扩大到凡有信息可导致一对夫妇生育患儿(包括第一胎)的概率,但这一情况称患病风险较适当。

再发风险一般用百分率(%)或比例(1/2,1/4……)来表示。风险率高低是相对的。一般认为10%以上属高风险,5%-10%为中度风险,5%以下为低风险。也有人以10%划界,认为10%以下都属低风险。遗传病风险率的提法往往对咨询者造成不同的心理效应。例如一40岁的妇女来咨询生育先天愚型患儿的机会。如果你告诉她是1%,她会认为很安全,风险小;但如果你的回答是,比年轻妇女高10倍,她就会同意不再生育或愿意进行产前诊断染色体病基因病再发风险的估计已在有关章节中提到,本章将会举例说明。这里先着重介绍单基因病再发风险的估计法。

1.单基因病的基因型已推定者,再发风险孟德尔定律推算。即常染色体显性遗传病再发风险为1/2(或50%),因绝大多数患者是显性基因的杂合子常染色体隐性遗传病为1/4(或25%);X连锁隐性遗传病时,若母亲为携带者,男孩患病概率为1/2(或50%),女孩将有1/2概率为杂合子;父亲若为患者,女孩全部为杂合子,男孩全部正常。当然如双方都携带此致病基因,后代患病风险大增。

2.如果双方或一方的基因型未知,这时则要利用家系资料或其他有关数据,用逆概率定律(Bayes定律)来推算。例如一位女性,她母亲是甲型血友病携带者,她本人为本病携带者的概率为1/2(即基因型未能确定);如果她是携带者,她生男孩患病概率为1/2;如果她不是携带者,她生育男孩将完全正常。反过来说,如果她已生育3个正常男孩,这表明也不是携带者的可能性大(>1/2),她是携带者的可能性减小(<1/2),这时究竟她本人是携带者的概率是多少,就需要用Bayes定律来推算.具体计算方法将在下面例子中提到。

(1)常染色体显性遗传:在一般情况下,常染色体显性遗传病的再发风险为1/2,即使已生育一个或多个患儿,再发风险仍为1/2,但在下列情况下这一概率会有变动.

1)迟发显性:显性症状要在若干年后才表现.例如慢性进行性舞蹈病(Huntingtons chorea,Hc)是一种常染色体显性遗传病,携带此基因的杂合子一般发病较迟.如咨询者父亲为Hc患者,母亲正常,则咨询者获得Hc基因的概率为1/2,未获得此基因的概率亦为1/2.这种从亲代是否患病推算出来的概率称为前概率(prior probabilty).随着咨询者年龄的增长而不出现症状,表明他实际上获得Hc原概率日益减少,而未获得Hc基因的概率则越来越大。据统计,本病于30岁前发病者约占1/3。咨询者为30岁时,如果他携带有Hc基因,他尚有2/3的机会发病,而如果他未携带此基因将不会发病,这种概率称为条件概率(conditional probability)。此咨询者患Hc的总概率或后概率(posterior probability)可计算如表12-1。

从表12-1可以看出:由于咨询者30岁仍未表现症状,故他是Hc患者的风险由50%降至40%,如果他40岁仍未发病,他患Hc的风险还会降低。

表12-1 慢性进行性舞蹈病患者儿子为30岁时为携带者的概率

获得Hc基因的概率 未获得Hc基因的概率
前概率 1/2 1/2
条件概率(30岁时) 1-0.33=0.67 1
合并概率 1/2×0.67=0.33 1/2 ×1=0.5
后概率 0.33/0.33+0.50=0.40 0.50/0.33+0.50=0.60
Hc携带者风险 0.40

2)外显不完全:在显性遗传病中,如有外显不全的情况(即外显率低于100%),此时,子女患病概率为1/2K(K为外显率)。例如视网膜母细胞瘤的遗传型是常染色体显性遗传,其外显率70%,按公式计,生育患儿的概率为1/2×0.70=0.35(35%);携带者(这里指携带者性基因而未表现病症的个体)的概率为1/2(1-K),即0.15(15%)。又例如父亲为患者,女儿外表正常,假设此基因的外显率为90%,试问女儿的下一代患病风险有多大?,此时有几种可能:

女儿未携带此基因,前概率为1/2;女儿携带此基因但未表现,则其合并概率为:1/2(前概率)×1/10(条件概率)=1/20她作为一个携带者的总概率(后概率)为:

1/2/(1/20+1/2)=1/11

即此女儿为携带者的概率只有1/11,而她的第一个子女的患病风险为:

1/11×1/2×9/10=9/220,即约4%

(2)常染色体隐性遗传:按一般孟德尔定律计算再发风险,即1/4。如生育一个以上患儿再发风险仍为1/4。但有时要作具体分析。例如:

一例常染色体陷性遗传病系谱


图12-1 一例常染色体陷性遗传病系谱

1)一对表兄妹拟结婚,而他们的亲属中有一种常染色体隐性遗传病患者,如系谱图12-1:Ⅲ3为患者,Ⅲ2外表正常,故有2/3有机会为杂合子,Ⅱ1和Ⅲ1为携带者的概率分别为1/2和1/4。Ⅲ1和Ⅲ2结婚生育第一胎为患儿的概率为1/4×1/4×2/3=1/24。若表兄妹结婚准确性中未发现有某种常染色体隐性遗传病患者,则所生子女患病风险根据该病在人群中的发病率和近婚系数推算。

2)双方为某种常染色体隐性遗传病患者,结婚后出生子女患该病的风险如何?按孟德尔分离律,他们的子女将全部为患者。但事实上并非如此。据一项观察,6对聋哑夫妇结婚,他们中仅一对为全部子女聋哑。这是由于疾病遗传异质性造成,使表型相同的患者,由于存在不同的基因型,所以他们的后代可以是不同基因的双重杂合子,不表现症状。

一例假肥大型肌营养不良系谱


图12-2 一例假肥大型肌营养不良系谱

(3)X连锁隐性遗传:按孟德尔分离律,男性患者(半合子),全部女儿为杂合子;若女性为杂合子,则子女中携带此基因的概率各为1/2,但男性若获得此基因(半合子)则可发病,女性为携带者。某些常见X连锁遗传病,女性杂合子不易测出,有时出现男方患病,儿子也罹患的情况(母亲为未测出的杂合子)。如果女性杂合子完全不能检测或测出机会很少时,可用Bayes定律来推测,例如图12-2是一例假肥大型肌营养不良(DMD)的系谱。从Ⅱ1为患者、Ⅱ2为肯定携带者(已生育一个患儿Ⅲ1)来分析,Ⅰ2是杂合子无疑。问题是Ⅱ3是否杂合子携带者?由于Ⅰ2是杂合子,故Ⅱ3是携带者的前概率是1/2,她不是携带者的前概率也是1/2。她已生了3个儿子都正常,如果她是携带者,而个儿子正常,则条件概率为(1/2)3=1/8;如果她不是携带者,3个儿子正常,则条件概率为1。这样Ⅲ3是携带者的后概率为:

1/16/(1/16+1/2)=1/9

即由于Ⅲ3已生育了3个正常男孩,她是携带者的概率由1/2降至1/9,而不是携带者的可能性是8/9。

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