尼莫司汀

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尼莫司汀(Nimustine),别名宁得朗宁得明注射用盐酸尼莫司汀)、亚伯丁嘧啶亚硝脲(NIDRAN,ACNU),用于肺癌胃癌直肠癌食管癌恶性淋巴瘤等,可与其他抗肿瘤药物合并使用。

化学名:1-〔(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)甲基〕-3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲盐酸盐。

分子式:C9H13ClN6O2.HCl。

分子量:309.15。

【性状】本药为白色至黄白色的干燥注射剂。  

目录

药理毒理

作用机理:主要作用机理可能是使细胞内DNA烷化,引起DNA低分子化,抑制DNA合成。

药理:

1.对小鼠白血病L-1210显示很高的抗肿瘤活性。

2.对小鼠移植肿瘤具有很广的抗肿瘤谱。对淋巴细胞白血病L-1210,骨髓性白血病C-1498,浆细胞瘤X-5563(腹水型),欧利希氏腹水,腹水型乳癌MM-102,腹水型乳癌FM3A43,浆细胞瘤X-5563(实体),欧利希氏实体癌,硬膜肉瘤MS-147,显示卓越效果。

3.本剂对淋巴细胞白血病L-1210及甲基胆蒽诱发恶性神经胶质瘤细胞的脑内移植小鼠有延命效果。

毒理:

1.急性毒性:

①LD50值(mg/kg):静脉给药时,雄性和雌性小鼠的LD50值分别为65mg/kg和59mg/kg,雄性和雌性大鼠的LD50值分别为47.8mg/kg和45.6mg/kg。

②对血液的影响(狗2.5、5、10mg/kg静脉给药):2.5mg/kg给药群的红细胞数及网织红细胞数,在第7~11日减少,但第14~16日基本恢复,血小板数未见明显变动,白细胞数至第7日显著减少,但其后逐渐增加,第35日恢复,嗜酸粒细胞数也有基本显示相同倾向,白细胞百分比中有时未成熟型中性粒细胞显著减少,但第35日恢复到给药前数值;5mg/kg和10mg/kg给药群的红细胞数及血小板数均显著减少,在第10~17日全例死亡。

2.亚急性毒性

A(大鼠0.4、2、10mg/kg/日4周静脉给药):

①0.4mg/kg给药群:仅见雌鼠白细胞轻度减少,但未见脏器重量尤其实质重量与体重比值相一致的变化。

②2mg/kg给药群:见到显著抑制体重增加淋巴系统组织和骨髓萎缩白细胞减少

③10mg/kg给药群:见到伴有全身性出血倾向的死亡例。

B(狗:0.08、0.2、0.5mg/kg/日5周静脉给药):

各给药群全例的一般症状、体重、摄食量、血清生化检查、肝和肾功能检查及尿检查,与对照群之间无大的差别也未见异常。

3.致畸试验(大鼠0.05、0.1、0.5mg/kg/日妊娠第7~17日静脉给药):妊娠晚期胎仔,0.5mg/kg给药群,见到出生仔平均体重减少,0.1mg/kg以上给药群发生多趾症等外形异常,有致畸性。(家兔:0.04、0.1、1.0mg/kg/日,妊娠第6-18日,静脉给药)1.0mg/kg给药群,见到可能属本剂影响所致出生仔平均体重显著减少以外,其他未见异常。  

药代动力学

脑肿瘤患者14例,静注本剂100~150mg/人(1.72~2.5mg/kg)用高效液相色谱法测定脑脊液及血中浓度结果如下:

1.脑脊液中浓度:给药5分钟后开始向脑脊液(脑室)分布(或渗透),给药后30分钟脑脊液中浓度达高峰(平均0.59μg/ml),半衰期为0.49小时。

2.血中浓度:给药5分钟后血中浓度平均值为3.86μg/ml,以后急速下降,但60分钟后依然保持1.0μg/ml的浓度(tα1/2=1.3分钟tβ1/2=35分钟)。另外,从分布容积的探讨,表明高浓度分布于组织内。  

适应症

脑肿瘤,消化道癌(胃癌肝癌结肠/直肠癌肺癌恶性淋巴瘤慢性白血病。  

剂量与用法

常用剂量 :2~3 mg/kg体重/次,其后据周围血象停药4~6周。或2mg/kg体重/次,静脉给药,隔1周给,2~3周后,据周围血象停药4~6周。  

不良反应

1.重大不良反应:

骨髓抑制:出现白细胞减少、血小板减少贫血,有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等,因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查,若发现异常应作适当处理。

间质性肺炎及肺纤维症:偶出现间质性肺炎及肺纤维症。

2.其他不良反应:

①过敏症:有时出现皮疹,若出现此类过敏症状,应停药。

肝脏:有时出现AST、ALT等上升。

肾脏:有时出现BUN上升、蛋白尿

④消化道:出现食欲不振恶心、欲吐、呕吐,有时出现口内炎、腹泻等。

⑤其他:有时出现全身乏力感、发热头痛眩晕痉挛脱发低蛋白血症

【禁忌】下列患者禁用:

1.骨髓功能抑制患者(据报道,会出现白细胞减少等骨髓功能抑制的不良反应)。

2.对本品有严重过敏症既往史患者。  

注意事项

1.下列患者慎用:

肝肾功能损害患者。

②合并感染症患者(因白细胞减少,降低对感染的抵抗力)。

水痘患者(会出现致死性全身障碍)。

2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应,因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查、肝功能及肾功能检查等),充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外,长期用药会加重不良反应呈迁延性推移,因此应慎重给药。

3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。

4.小儿用药应慎重,尤应注意不良反应的出现。

5.小儿及育龄患者用药时,应考虑对性腺的影响。

6.给药途径:不得用于皮下或肌肉注射

7.本品与其他药物配伍有时会发生变化,故应避免与其他药物混合使用。

8.本品溶解后应速使用,因遇光易分解,水溶液不稳定。

9.静脉内给药时,若药液漏于管外,会引起注射部位硬结坏死,故应慎重给药以免药液漏于管外。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.动物实验有致畸报告,故孕妇或疑妊娠者不宜用药。

2.尚未确立哺乳期用药的安全性,故哺乳期妇女用药时,应停止哺乳。

【儿童用药】小儿因代谢系统尚未成熟,易出现副作用(如白细胞减少),故应注意观察并慎重给药。

【老年患者用药】通常高龄者生理功能降低,应酌情减量。

配伍禁忌】与其它抗恶性肿瘤剂、放射线照射合用时,可会加重骨髓功能抑制。与其它药物配伍,可能会引起某些理化改变,应注意。

药物过量】尚不明确。

【制剂】注射用尼莫司汀:每支25mg;50mg。

【贮法】避光保存。

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