路易体痴呆

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路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)由Okazak等(1961)首先描述,是一组在临床和病理表现上重叠于帕金森病与Alzheimer病之间,以波动性认知功能障碍视幻觉和帕金森病综合征为临床特点,以路易体(Lewy body)为病理特征的神经变性疾病

目录

路易体痴呆的病因

(一)发病原因

病因迄今不明,研究发现神经系统α-突触核蛋白(α-synuclein)为Lewy体结构的主要成分,部分DLB及家族性帕金森病患者存在α-突触核蛋白基因突变,使α-突触核蛋白由可溶性转变为不溶性,发生异常聚集,推测α-突触核蛋白基因突变可能与DLB及PD的发病有关。DLB很少有家族遗传倾向,但日本曾报道过家族性DLB患者。尽管有报告表明部分DLB患者与AD患者均有Apo Eε4等位基因增加,但确切的遗传机制有待研究。

(二)发病机制

发病机制尚不清楚,实验证实,DLB患者胆碱能及单胺神经递质系统均有损伤,大脑皮质、前脑Meynert核和尾状核等部位乙酰胆碱转移酶(ChAT)水平显著下降,基底核部位多巴胺代谢产物高香草酸(HVA)浓度减少,多巴胺受体异常,壳核5-HT去甲肾上腺素浓度显著减低,上述神经递质系统损害与DLB患者认知功能下降及锥体外系运动障碍等有关。

1.大脑皮质及脑干弥散分布的Lewy体及相关轴索改变是本病的主要病理组织学特征,伴发病变包括老年斑神经元纤维缠结、海绵状空泡样变性黑质蓝斑和Meynert核区域性神经元脱失。Lewy体由Lewy (1912)首先描述,典型Lewy体见于脑干黑质及蓝斑核,也分布于迷走神经背核、Meyrnert基底核和下丘脑核等单胺神经元,分布在大脑皮质的Lewy体无明显致密颗粒核心,核心周围纤维排列不规则,称为苍白体(pale body),可能是Lewy体的前身;皮质Lewy体主要分布在边缘系统颞叶杏仁核及旁海马区、扣带回等。常规HE染色Lewy体显示直径3~25μm的圆形或椭圆形,胞质内呈均匀嗜伊红色,致密颗粒杂乱排列构成1~10nm的核心。电镜下可见中心部为嗜锇颗粒混有螺旋管(helical tube)或双螺旋丝(paired helical filaments),核心周围包绕均匀疏松排列的纤维成分,呈淡染的晕圈(halo),可与相关抗体发生反应使Lewy体染色。突触中Lewy体被称为突触内路易体(intra-neuritic Lewy body),Lewy体多位于神经细胞浆内,亦可见于轴突内,是神经细胞外Lewy体(extracellular Lewy body),无典型晕圈,HE染色为淡染粉色,电镜下可见由松散无规则排列的丝状结构组成。免疫组化发现Lewy体含大量泛有素(ubiquitin)、α-突触核蛋白、补体蛋白微管微丝蛋白(tubulin)等,但无tau蛋白和类淀粉蛋白。在所有的Lewy体相关痴呆中大脑皮质萎缩不明显,可见轻度额叶萎缩;Alzheimer病路易体型可见较明显的颞叶中部萎缩,并有较多的类淀粉老年斑和神经元纤维缠结。其他路易体痴呆病人可见中脑黑质色素细胞丢失,无老年斑和神经元纤维缠结,tau蛋白抗体染色有助于区别这两类不同的病理改变。

免疫组化研究提示,Lewy体对晶状蛋白(crystallin)、泛素及α-突触核蛋白标记呈阳性反应,HE染色Lewy体色淡而不易显示时,用泛素免疫组化染色可以清晰地显示良好。常规免疫组化染色在Lewy体尚未发现tau蛋白,可用tau蛋白免疫组化染色区别Lewy体与神经元内tau蛋白染色阳性的小球形神经元纤维缠结。路易体相关轴索改变(Lewis-related-neurites,LRN)是神经丝变性,HE染色一般很难观察到LRN,但泛素染色可以清晰显示,LRN多见于海马、杏仁核、Meynert核及迷走神经背核等。路易体痴呆患者脑内也可有不同程度的AD病理改变,如老年斑、神经元纤维缠结、神经细胞脱失及海绵状变性等。

2.目前路易体痴呆的病理组织学分型有两种方法

(1)根据Lewy体的分布可分为脑干型、过渡型(transitional type)及弥散型。①脑干型:Lewy体主要局限于脑干,相当于Parkinson病;②弥散型:Lewy体广泛累及大脑皮质,日本学者强调光镜下观察前额叶、扣带回、颞叶及岛叶等部位,在100倍视野内发现5个以上Lewy体方可诊断此型;③过渡型:在100倍视野内Lewy体不足5个,但欧美学者对此条件掌握较灵活。

(2)根据合并AD病理改变分为普通型及纯粹型。①普通型:病变除大量Lewy体外,尚合并老年斑、神经元纤维缠结等,皮质萎缩及神经元脱失不严重;②纯粹型:仅有Lewy体不伴AD样改变。临床及病理对照研究表明,约75%的普通型DLB患者以记忆障碍、精神症状起病,随之痴呆进行性加重,其余25%的患者以帕金森综合征Shy-Drager综合征起病;纯粹型DLB的起病年龄较轻,早期有明显的帕金森综合征表现,随后出现痴呆。

路易体痴呆的症状

1.路易体痴呆多于老年期发病,仅少数为中青年患者,缓慢进展。临床主要表现为进行性痴呆锥体外系运动障碍精神障碍等三组症状。主要表现以痴呆为主,帕金森病症状较轻,少数病例相反,症状可有波动。

2.认知功能障碍 DLB患者的认知功能全面减退,与AD均属皮质性痴呆,有类似之处,常以记忆力减退、定向力缺失起病,但早期记忆障碍较轻,有波动性,亦可出现失语、失用及失认。部分病人有皮质下痴呆特点,如注意力不集中、警觉性减退及语言欠流利等。在痴呆进展中出现视空间能力缺失,有额叶释放症状如强握及摸索反射。认知功能障碍可有波动,在数周内甚至1天内可有较大变化,异常与正常状态交替出现,表现时轻时重或无规律。

3.锥体外系运动障碍 DLB患者多出现帕金森综合征表现,如肌强直、动作减少和运动迟缓等,震颤少见。锥体外系症状可与认知障碍同时发生,亦可先后出现。两组症状在1年内相继出现有诊断意义,一般对左旋多巴治疗反应差。因DLB与AD均系隐袭起病,缓慢进展,确切的起病时间难以估计,应全面分析病史及症状、体征,不可简单地囿于某一时间段。DLB患者还可出现肌阵挛自主神经功能紊乱、肌张力障碍吞咽障碍睡眠障碍等,如经常跌倒、晕厥,甚至短暂性意识丧失

4.精神症状 常出现精神症状,特点是80%的病人可有视幻觉,内容生动、完整,常为安静的人、物体和动物的具体图像,患者可绘声绘色地描述所见景物,并坚信不移,可有妄想、谵妄、躁动等精神异常,呈明显波动性。对神经安定剂及抗精神病药非常敏感是DLB区别于其他类型痴呆的特点,但易出现副作用或原有锥体外系运动障碍加重,认知功能下降,甚至嗜睡昏迷等。有报道严重的药物副作用可使DLB的死亡率增加3倍,副作用与性别、年龄、疾病程度、药物种类和剂量无关。1例DLB患者服用常规剂量安定助眠出现昏迷。

有波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征的病人,应考虑DLB的可能。国际上使用较多的诊断标准是:

1.DLB临床诊断必备条件是进行性认知功能减退,影响社会及工作能力。疾病早期虽无明显的记忆障碍,随病情进展可加重,存在明显的注意力障碍、额叶皮质下功能及视空间能力缺损。

2.具备下列症状3项中2项可拟诊临床可能(clinical probable)DLB,具备1项为临床可疑(clinical possible)DLB ①波动性认知功能障碍,伴不同程度的注意力及警觉障碍;②反复发作的内容具体、形象的视幻觉;③同时或之后发生帕金森综合征运动障碍。

3.支持DLB诊断条件 ①反复跌倒;②晕厥;③短暂性意识丧失;④对神经安定剂敏感;⑤各种形式的谵妄及其他形式的幻觉

4.不支持DLB诊断条件 ①提示卒中神经系统局灶体征及神经影像学证据;②临床症状可由明确的内科或神经系统其他疾病解释。

路易体痴呆的诊断

路易体痴呆的检查化验

测定脑脊液血清中Apo E多态性、Tau蛋白定量、β淀粉样蛋白片段,有诊断与鉴别意义。

1.CTMRI检查无特征性改变,部分病例可见弥漫性脑萎缩或局灶性额叶萎缩,程度较轻。MRI冠状扫描有助于DLB与AD的鉴别,AD可有颞叶内侧萎缩,DLB不明显。

2.18F-dopa PET检查可发现黑质纹状体多巴胺摄取减少,PET显示颞-顶-枕皮质葡萄糖代谢率降低,较AD严重,可能与DLB视空间障碍、视幻觉等有关。AD主要是颞叶和扣带回葡萄糖代谢率降低。

3.早期脑电图多为正常,少数表现为背景波幅降低,可见2~4Hz周期性放电,基本节律慢化,较多病人可见颞叶区α波减少和短暂性慢波,可出现短暂额、颞叶暴发活动。睡眠EEG出现快速眼动期异常,对诊断有一定参考价值。

路易体痴呆的鉴别诊断

1.Alzheimer病(AD) 主要表现为进行性认知功能减退,常因遗忘、虚构使幻觉描绘含糊不清,精神行为异常,中晚期病人可有锥体外系症状,不易与DLB区分。DLB认知障碍表现为波动性,视幻觉内容具体、生动,患者可形象描述和深信不移;有明显视觉受损,锥体外系表现较早出现,CTMRI显示弥漫性皮质萎缩

2.帕金森病(PD) 部分PD患者晚期可出现痴呆,药物治疗中可产生视幻觉,临床酷似DLB,但PD患者的痴呆症状多在发病数年后出现,以皮质下痴呆为特点,运动障碍突出,用左旋多巴症状消失。DLB患者早期有波动性认知障碍,运动障碍表现为强直、少动,很少出现典型的静止性震颤;对左旋多巴的治疗反应通常较差。

3.血管性痴呆 常有明确的卒中史及神经系统局灶体征,病情呈阶梯性进展,神经影像学清晰提示梗死性或出血性病灶,易与DLB鉴别。

4.克-雅病(CJD) 以痴呆及锥体外系受损为特征,病情进展较快,锥体外系体征多样,可有肌阵挛癫痫发作,典型脑电图改变有助于诊断。

5.进行性核上性麻痹(PSP) 出现眼球运动障碍前PSP与DLB较难鉴别,PSP痴呆为皮质下痴呆,症状无波动性,视幻觉少见。

路易体痴呆的并发症

可伴有自主神经功能紊乱的症状抑郁性欲减退睡眠障碍纳差、周身乏力疼痛等。

路易体痴呆的预防和治疗方法

尚无有效的预防方法,对症处理是临床医疗护理的重要内容。早期诊断、早期治疗,则或会减缓痴呆不可逆进程。

路易体痴呆的西医治疗

(一)治疗

目前DLB尚无有效疗法,治疗原则与AD类似,下述药物可改善某些症状

1.胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(安理申)、利凡斯的明(艾斯能)等可改善皮质认知功能及行为障碍,亦可用神经细胞活化剂及改善脑循环的药物等。

2.多巴胺类如左旋多巴/苄丝肼(美多巴)、左旋多巴/卡比多巴(帕金宁),以及多巴胺受体激动药培高利特(pergolide)等可改善帕金森综合征症状,帕金森综合征的对症治疗中易使谵妄幻觉加重,应从小剂量起始,慎重加量。

3.抑郁可用选择性5-HT再摄取抑制剂如西酞普兰氟西汀等,视幻觉用新型抗精神病药利培酮(利哌酮)、奥氮平(olanzapine)效果很好;DLB患者对神经安定剂和抗精神病药敏感,须慎用。

(二)预后

病人预后较差,病程5~10年,多死于并发症

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