免疫遗传学

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免疫遗传学(immunogenetics),免疫学遗传学交叉的边缘学科,主要研究免疫系统的结构和功能如免疫应答抗体的多样性等的遗传基础。此外,也应用免疫学的方法来识别个体间的遗传差异(如血型表面抗原等)以作为遗传规律分析的指标。免疫遗传学现代医学临床实践的重要理论基础之一,是输血器官移植、胎母不相容和亲子鉴定的理论基础,对阐明免疫系统的演化、人种差异和生物进化也有重要意义。

目录

简史

1900~1902年奥地利医学家K.兰德施泰纳等交叉混和不同人的血清红细胞,通过细胞凝集反应的观察首次检出人的两种红细胞同种异体抗原A和B。1924年F.伯恩斯坦证明 ABO血型分别为三个复等位基因所控制,这是第一个被发现的人的血型遗传系统。此后在一些动物和人体中陆续发现了多种红细胞抗原(见血型遗传),并逐步阐明了它们的遗传规律。1958年法国免疫学家J.多塞发现了人的第一个白细胞抗原。1959年澳大利亚免疫学家F.M.伯内特提出克隆选择学说,从细胞水平说明了抗体多样性的来源。70年代分子遗传学体细胞遗传学的发展进一步推动了免疫遗传学的发展。例如应用遗传工程分子杂交技术证明了抗体分子重链轻链各由若干DNA序列所分别编码;应用体细胞杂交创建了制备单克隆抗体的技术。这些新的发展使免疫遗传学的研究成为分子遗传学研究的重要内容。

研究内容

免疫遗传学的内容主要包括抗原遗传、抗体遗传和免疫应答遗传三个方面。

抗原遗传

①红细胞抗原(见血型遗传)。②白细胞抗原,1936年P.A.戈勒用兔抗小鼠红细胞血清检出小鼠的四种红细胞抗原。他使抗原Ⅱ阳性小鼠品系与抗原Ⅱ阴性小鼠品系杂交,再使子代与抗原Ⅱ阴性的小鼠品系回交,回交子代或是抗原Ⅱ阳性或是阴性。将抗原Ⅱ阳性小鼠的肿瘤移植给抗原Ⅱ阴性子代则肿瘤被排斥;移植给抗原Ⅱ阳性子代则肿瘤不被排斥,证明了抗原Ⅱ是一种组织相容性抗原(H-2),由单一基因所控制。接着又发现H-2特异性可以在淋巴细胞上检出,开创了白细胞抗原的研究。以后证明小鼠的组织相容性抗原并不是由单个基因而是由若干紧密连锁的基因所控制。这许多基因构成主要组织相容性复合体(MHC),它位置在小鼠第17号染色体上,分为K、I、S、G、D/L、T6个区。人体的主要组织相容性复合体称为人白细胞抗原,简称 HLA。决定HLA的复合座位在 6号染色体短臂上,已知有A、C、B、D/DR几个座位,每个座位都有很多共显性复等位基因。猴和狗的相应的基因复合体分别称为 RhLA和DLA。③其他动物的抗原遗传,各种动物细胞蛋白质都是抗原物质,这些蛋白质的差异都可用免疫学方法检出,从而揭示其遗传机理。例如应用兔抗草履虫碎片的抗血清,发现每种草履虫品系可合成大约10种不同特异性的表面抗原。双小核草履虫有s、g、d3个主要基因控制它的表面抗原S、G、D。这些基因都不连锁。这些表面抗原虽受核基因控制,但是它们的表达受温度的影响。在15~18℃中表达s基因,随着温度升高s基因关闭而表达g基因,温度大约30~32℃则表达 d基因。不同地理分布的不同品系例如156和168品系的 g基因可以编码不同的抗原156G和168G,但当这些不同品系的个体经接合生殖形成杂合体后,虽然它们的基因型相同(都是156g/168g),培养时的温度条件也相同(30℃),但原来属于156品系的杂合体草履虫的无性繁殖系则表达抗原G,而原来属于168品系的杂合体草履虫的无性繁殖系则表达抗原 D。这种基因型相同的杂合体在一定情况下出现不同的表型,并且可以通过无性繁殖世代相传的现象称为后成遗传现象。后成遗传的本质既是遗传学也是免疫学中的一个没有得到完满解答的问题。

抗体遗传

抗体分子是免疫球蛋白,由两条轻链和两条重链组成。轻链和重链都可按氨基酸顺序变异的程度划分为可变区(V)和恒定区(C)。高等动物和人体能够产生极其大量的不同特异性的免疫球蛋白。是不是每个个体都有这么多的轻链基因和重链基因?这曾使遗传学家迷惑不解。伯内特的克隆选择学说在细胞水平上回答了这一问题。按照这一学说,每一个浆细胞只能产生一种或少数几种抗体,一个个体的无数的浆细胞合在一起就可产生出无数种类的抗体分子。

多种多样的浆细胞是由淋巴细胞分化而来的。应用基因建株、分子杂交和核苷酸顺序分析技术,发现免疫球蛋白分子的轻链和重链都是由若干被隔开的基因片段或称外显子编码的。在决定轻链的染色体上,有L、V、J、C四类基因片段。V片段(可变片段)约有150种,J片段(连接片段)约有5种,L片段(引导片段)和C片段(恒定片段)各有一种。在淋巴细胞分化过程中,这些基因片段经过重排而连接在一起后才能被转录。重排时 V/J接头有灵活性,估计有10种可能性。原始转录产物再经过加工拼接,才成为L-V-J-C连续的mRNA。L片段在翻译后被切去,V-J片段翻译成为可变区,C片段翻译成为恒定区。重排时的不同组合和 V/J接头的灵活性可导致约7500种(150×5×10)轻链基因(图1)。在决定重链子的染色体上,有L、V、D、J、C五类基因片段。其中L片段1种,估计V片段有80种,D片段(多样性片段)有50种,J片段有6种,C片段有 8种。V/D和D/J接头估计各有10种可能性。8种C片段决定免疫球蛋白的类别,即lgM、lgD、lgG3、lgG1、lgG2b、lgG2a、lgE或lgA,它们针对同一种抗原决定簇而有同样的可变区。通过重排和接头的灵活性可导致240万种(80×50×6×10×10)重链基因(图2)。轻链和重链组合起来可以产生180亿种(750×2400000)免疫球蛋白分子。如果再加上可能产生的体细胞突变(估计突变率是1/10000细胞/代),抗体的多样性还可以扩大。抗体多样性的来源虽然已经在细胞水平和分子水平上得到了一些说明,但是还有许多问题有待解决。已知一种浆细胞只产生一种特异性抗体分子,在杂合状态下它的等位基因是不表达的。对这种等位排斥现象至今不知道它的机理。对于染色体重排的确切过程现在知道得也还很少。

免疫应答遗传

早在1938年P.A.戈勒等就发现小鼠不同近交系对肺炎球菌荚膜多糖产生抗体的能力大不相同。后来有人以人工合成的多肽作为抗原,也得到同样的结果。这种差别是遗传的。免疫应答基因(Ir)控制一个个体对抗原发生免疫应答的程度。例如以一种人工合成的多肽免疫小鼠,H-2系统q纯合小鼠(Irq/Irq)是高应答品系,能产生较多的抗体;s纯合小鼠(Irs/Irs)是低应答品系,产生的抗体较少。它们的杂交子代(Irq/Irs)与q纯合亲代相同,也是高应答的。将杂交子代与s纯系亲代回交,回交子代半数是高应答的,半数是低应答的。这一事实说明免疫应答反应由一对基因所控制,高应答反应是显性,低应答反应是隐性。小鼠有几个Ir基因,有时对一种抗原的免疫应答可同时受两个Ir基因控制。人体对豕草变应原产生lgE抗体的应答程度也受与HLA连锁的Ir基因控制。在鸡、大鼠、狗、猴等动物中也都发现有Ir基因。

除上述三个方面的内容外,补体的遗传和干扰素的遗传也属于免疫遗传学研究的范畴。

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