神经生长因子

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神经生长因子 nerve growth factor 略称NGF。在将小鼠肉瘤180移植于3日龄鸡胚体壁时,与移植片连接的脊髓感觉神经节及交感神经节增大20%—40%,基于比克尔(E.D.Bueker,1948)的这一发现,科恩(S.Cohen,1954)等从小鼠肉瘤180和37中成功地分离出具有同一活性的核蛋白质,以后从蛇毒中分离出具有千倍活性(Cohen,R.Levi-Montalcini,1956)和从小鼠颚下腺分离出具有万倍活性的蛋白质(Cohen,1960),这种蛋白质被称为神经生长因子。科恩等认为,其有效成分是分子量约为2.2万的蛋白质,由两个亚单位构成的二合体或多合体显有活性。另一方面,瓦恩(S.Varon,1967)认为,活性成分是分子量约为14万的蛋白质,具有分子量约为3万的α、β、γ三种亚单位,仅β表现有NGF活性。将精制的NGF注射于鸡胚或初生小鼠,则发育中的感觉和交感神经节细胞有丝分裂频率增高,细胞数增加,神经节体积显著增大。将兔的NGF抗血清注射于怀孕小鼠或初生小鼠等哺乳类,则生出来的幼体及实验个体的交感神经细胞出现选择性的坏死免疫去交感)。对于培养中的神经节,其促进纤维生长和再生效果也是显著的,例如对7日龄的鸡胚分离的感觉神经节的培养,若向培养液中加NGF(0.01毫克/毫升),则在24小时内在神经节周围即可见到神经纤维呈旺盛的放射状伸长(晕圈效应),这种现象可被用于鉴定NGF的效果。NGF含于马、猪的颚下腺和小鼠肉瘤、小鼠胚胎及成体的交感神经细胞、小鼠尿和唾液、鸡胚的多种器官和一切哺乳类的血清中。

神经生长因子(NGF)是神经营养因子中最早被发现,目前研究最为透彻的,具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子,它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。NGF包含α、β、γ三个亚单位,活性区是β亚单位, 由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体,与人体NGF的结构具有高度的同源性,生物效应也无明显的种间特异性。

αNGF亚基 功能尚不清楚(红色)

γ亚基 具有蛋白酶活性(绿 色)

β亚基 具有生物活性的NGF(蓝色)  

目录

2.研究历程

1953年 意大利科学家Levi-Montalcini发现了NGF。

1960年 美国科学家Cohen提取纯化NGF,证明其生物活性。

1970年 Cohen证明NGF是个复合蛋白。

1984年 NGF的研究重点从周围神经系统拓展到中枢神经系统,乃至非神经系统

1986年 Montalcini和Cohen因对NGF研究的杰出而荣获诺贝尔生理医学奖。

90年代 国内外多家制药公司和药物研究机构相继开始进行NGF开发研究。

2001年 北京圣日医药科技发展有限公司第一个获得中国SDA颁发NGF新药证书。

2002年 武汉海特生物制药股份有限公司和北京圣日合作开始了NGF产业化进程。

2003年1月6日 世界上第一个神经生长因子——金路捷在武汉海特上市。  

3.NGF在机体中的分布

NGF在人体内主要分布于脑、神经节、虹膜心脏、脾、胎盘等组织及成纤维细胞平滑肌骨骼肌、胶质细胞、雪旺氏细胞等。  

4.制备来源

(1)雄性小鼠颌下腺 :与人类NGF有90%同源性

(2)牛精浆

(3)蛇毒

(4)豚鼠前列腺  

5.理化特性

(1)7s NGF:分子量接近140kD,沉降系数为7s的复合物.它由α,β,γ三个亚单位和锌离子构成。其生物活性位于β亚单位。β亚单位是2条由118个氨基酸组成的单链,通过非共价键结合而成的二聚体。

(2)2.5s NGF:分子量13~14kD,沉降系数为 2.5s。其结构与β亚基基本相同。故又称β-NGF。  

6.受体分类

(1)膜受体:

低亲和力受体:快NGF受体,跨膜糖蛋白,分细胞外部分、跨膜连接区、胞浆部分,具有G蛋白偶联的信号转导功能。

高亲和力受体:慢NGF受体,跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性。

(2)核受体  

7.受体存在的部位

外周神经系统:交感神经元、感觉神经元

中枢神经系统:胆碱能神经元肾上腺素能神经元肽能神经元、脊髓运动神经元脑干运动神经元、中脑三叉核神经元、视网膜节细胞小脑部分神经元。  

8.神经生长因子的作用机理

NGF与受体结合,通过受体介导的内吞机制产生内在化,形成由轴膜包绕、含有NGF、并保持其生物活性的小泡,经轴突沿微管逆行转运至胞体,经酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇钙、内源性环腺苷酸第二信使体系的转导,启动一系列级联反应,对靶细胞的某些结构或功能蛋白基因表达进行调控而发挥其生物效应。  

9.NGF 生物效应

发育期

诱导神经纤维定向生长

刺激胞体和树突的发育

增加神经纤维支配区的密度

促进神经元的分化发育

能使感觉神经,交感神经节数目增加,体积增大,纤维延长

成熟期

NGF和NGF受体的水平和分布都明显减少,主要效应神经对NGF的依赖性也显著降低,只有部分交感神经元仍需依赖NGF存活。

神经损伤

NGF受体增加,反映在损伤修复过程中对NGF的

需求。

靶区NGF的水平也明显升高。  

10. 神经生长因子的神经营养作用

胚胎发育的一定时期内,NGF为效应神经元生存所必须。体外实验证实,如果培养液中不加NGF,神经细胞即不能长出轴突,也不能存活。NGF及其受体也广泛分布于中枢神经系统,由海马和脑皮质产生的NGF可通过胆碱能神经逆行运输至前脑基底核,维持胆碱能神经元的存活和功能。在胚胎发育早期,中枢NGF的含量决定胆碱能神经的密度。在无胆碱能神经支配的小脑区和下丘脑,NGF含量也较高,表明除胆碱能神经外,NGF对其他类神经元也有营养作用。  

11. 神经生长因子的神经保护作用

当NGF的效应神经元受到损伤时,例如切断轴突、药物损害,甚至缺血缺氧等,神经元将发生一系列的病理改变,包括死亡,实验研究证实NGF通过:

(1)抑制毒性氨基酸的释放;

(2)抑制钙离子超载;

(3)抑制超氧自由基的释放

(4)抑制细胞凋亡等机制而明显减轻或防止这些继发性病理损害的发生。  

12. 神经生长因子的促神经生长作用

如上所述,在切断轴突后给予NGF将减少某些神经元的变性与死亡,无疑这将有助于提高轴突再生的可能性。同时它还影响轴突再生开始的时间和参与再生的神经元数目以及再生神经的质量和速度。  

13. 神经生长因子在神经系统以外的作用

• NGF的非神经系统作用主要表现在影响免疫细胞的活性,进而调节免疫系统功能。神经生长因子不但调节神经系统功能,而且也是一种免疫调节因子。

• NGF可以抑制某些肿瘤的有丝分裂,促其向良性分化

• NGF促进创口组织的修复反应,促进创口愈合。  

14.目前国内的神经生长因子的医药产品

目前国内的神经生长因子的医药产品主要有以下三个:苏肽生、金路捷和恩经复

苏肽生

通用名注射用鼠神经生长因子

【主要成分】 本品主要成分系从小鼠颌下腺中提取的神经生长因子,是一种分子量为26.5KD的生物活性蛋白。

【适 应 症】 本品具有促进神经损伤恢复的作用,用于治疗视神经损伤在各科的应用举例如下:

1、眼科:急性和迁延性视神经、视网膜、角膜损伤视神经炎;神经性角膜炎;过敏性结膜炎视网膜脱离弱视视神经萎缩糖尿病性视网膜病变;手术或变性损伤;青光眼角膜溃疡等。

2、神经外科:脑、脊髓损伤;脊髓移植。

3、骨科:四肢神经损伤;坐骨神经损伤坐骨神经痛多发性神经炎椎间盘痛;神经断裂及退行性病变。

4、神经内科:急性脑血管(脑梗塞脑出血)性中枢神经损伤;脑萎缩帕金森病痴呆癫痫神经衰弱神经性头痛重症肌无力多发性硬化;杭廷顿舞蹈症等疾病

5、儿科新生儿缺血缺氧性脑病;小儿脑瘫;脑炎后遗症

6、内分泌科糖尿病末梢神经炎

【用法用量】

1.临用前每瓶注射用鼠神经生长因子用ml氯化钠注射液(或灭菌注射用水)溶解。

2.肌肉注射,每次ug,一日1次,3-6周为一个疗程。

不良反应

临床实验中发现有注射部位局部疼痛,偶见荨麻疹

【规 格】

30ug(生物学活性≧15000AU)/瓶

【贮 藏】

于2-8℃避光保存。

金路捷

通用名: 注射用鼠神经生长因子

[主要成分]

本品主要成分系从小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子(mNGF),沉降系数2.5S,分子量13.5KD,纯度≥98%,比活性≥22.5万AU/mg蛋白。成品含5%苷露醇和0.1%人血蛋白作保护剂。

[性 状]

本品为白色冻干疏松体。按瓶标示量后溶液应为无色澄明液体,不应有异物、浑浊和沉淀。

[药理作用]

大鼠体内试验结果表明:本品可改善由己二酮丙烯酰胺造成的大鼠中毒周围神经病所致的肢体运动功能障碍,缩短神经-肌肉动作电位潜伏期,并提高神经-肌肉动作电位幅度。组织病理学检查结果表明,本品有减轻动物胫神经髓鞘肿胀发生率和降低变性胫神经纤维数量等作用。以上结果提示本品可能有促进神经损伤修复的作用。

[临床应用]

正己烷中毒性周围神经病。

1)周围神经损伤与周围神经病。如视神经损伤、神经离断伤、正己烷中毒等

2)颅脑外伤

3)急性脑血管病、脑萎缩、帕金森病、早老性痴呆

4)脊髓损伤

5)新生儿缺血缺氧性脑病、小儿脑瘫

大量文献证实金路捷(NGF)已用于治疗以上疾病。

[用法用量]

本品用2ml注射用水溶解,肌肉注射,一天一次,每次支规格20ug(≥9000AU)/支,四周为一疗程,可遵医嘱多疗程连续给药。儿童用药请遵医嘱。(用法与用量请遵医嘱)

[不良反应]

1.无严重不良反应。临床试验中未发现有肝,肾,心脏等功能损害。

2. 用药后常见注射部位痛或注射侧下肢疼痛,一般无须处理。个别症状较重者,口服镇痛剂即可缓解

3.偶见其他症状(如头晕失眠),发生率与安慰剂组比较无显著差别。 

[禁 忌]

对本品过敏者禁用。 

[注意事项]

1、过敏体质者慎用;

2、本品加注射用水震荡后即可完全溶解,如有不溶的沉淀、混浊或絮状物时不可使用;

3、使用前应仔细检查药瓶,如有裂缝活破损等异常情况不可使用。

4、用药过程中,如有任何不适应症状及时与医生联系询问。

[孕妇剂哺乳期妇女用药]

本品对神经细胞有促进生长、发育的作用,建议孕妇剂哺乳期妇女慎用。

[规 格]

每支生物活性大于等于9000AU,含mNGF20ug。

[贮 藏]

2~8℃避光保存。

恩经复

通用名:注射用鼠神经生长因子

主要组成】 本品主要成分系从小鼠颌下腺提取的神经生长因子(mNGF),沉降系数2.5g,分子量13.5Kd,纯度≥98%,比活性≥5.0×105AU/mg蛋白,成品中含5%甘露醇和1%人血白蛋白作保护剂。

【性状】

本品为白色冻干疏松体。按瓶标示量溶解后溶液为无色澄明液体,不应有异物,混浊和沉淀。

【药理毒理】

药理作用: 大鼠体内试验结果表明:本品可改善由己二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周围神经病所致的肢体运动功能障碍,缩短神经-肌肉动作电位潜伏期,并提高神经-肌肉动作电位幅度。组织病理学检查结果表明,本品有减轻动物胫神经的髓鞘肿胀发生率和降低变性胫神经纤维数量等作用。以上结果提示本品可能有促进损伤神经恢复的作用。

毒理研究: 重复给药的毒性试验结果表明:1)Wistar大鼠肌注本品剂量分别为30μg/kg、60μg/kg和120μg/kg,连续给药12周,仅见120μg/kg剂量组的动物在给药28天后出现食欲减低,体重增长延缓,活动减少等。2)杂种犬肌注本品高剂量为17.8μg/kg,连续给药60天后,动物未见明显毒性反应。 上海种小鼠的一般生殖毒性、致畸敏感期和围产期毒性试验结果表明:剂量在高达200μg/kg时,对动物的生育力、胚胎器官形成及时F1代仔鼠的发育无明显的影响。

【药代动力学】

目前尚无人体药代动力学资料。

适应症

正己烷中毒性周围神经病。

【用法用量】

本品用2ml注射用水溶解,肌肉注射。一天1次,每次支,4周为一疗程,根据病情经重可遵医嘱多疗程连续给药。

【不良反应】

1.无严重不良反应。临床试验中未发现有肝、肾、心脏等功能损害。 2.用药后常见注射部位痛或注射侧下肢疼痛(发生率分别为85%和29%),一般不需处理。 个别症状较重者,口服镇痛剂即可缓解。

3.偶见其它症状(如头晕、失眠等),发生率与安慰剂组比较无明显差别。

禁忌症

对本品过敏者禁用。

【注意事项】

1.过敏体质者慎用。

2.本品加注射用水振荡后即可完全溶解,如有不溶的沉淀、混浊或絮状物时不可使用。

3.使用前应仔细检查药瓶,如有裂缝或破损等异常情况时不可使用。

4.用药过程中,如有任何不适症状及时与医生联系询问。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品对神经细胞有促进生长、发育的作用,建议孕妇及哺乳期妇女慎用。

【儿童用药】

因目前尚没有儿童应用本品的资料,故儿童用药请遵医嘱。

【老年患者用药】

尚不明确。

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