氯吡格雷

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氯吡格雷是一种抗血小板药物,主要用于冠心病的患者的治疗和预防,该药有进口的(波立维)和国产的(泰嘉),价格相差悬殊。若没有行PCICABG的患者,经济不许可,则可选用国产的便可,若曾经有PCI活CABG,则进口的较好,具体应根据患者情况而定。

目录

药效学特性

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为:BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物活化,因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集,但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。除ADP外,氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。而血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新有关。从第一天起,每天重复给氯吡格雷75mg,抑制ADP诱导血小板聚集,抑制作用在3-7天达到稳态。在稳态,每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持中40%-60%,在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。  

临床试验

氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。该试验的入组病人有19,185个,为多个中心,多国家,随机双盲比较氯吡格雷(75mg/天)和阿司匹林(325mg/天)作用的平行临床研究。

随机入选的病人为:

1)有近期心肌梗死史(35天内)

2)近期缺血中风史(7天-6个月内),至少近一周内仍有继发神经系统症状

3)确诊外周动脉疾病(PAD)病人接受随机治疗1-3年,在心肌梗死组中,大多数患者在急性心肌梗死后的初期服用阿司匹林。

阿司匹林相比,氯吡格雷可显著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡)的发生率。其中,939件发生在氯吡格雷治疗组,1020件发生在阿司匹林治疗组(相对危险降低(RRR)8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045),相当于每1000名病人接受2年治疗,10[CI:0-20]名病人就可避免出现一次缺血性事件。氯吡格雷治疗组和阿司匹林治疗组的总体死亡率分别为5.8%和6.0%,没有显著性差异。根据心肌梗死,缺血性中风和其它血管疾病死亡进行分组分析,由于PAD(尤其是那些有心肌梗死史的病人)(RRR=23.7%;CI:8.9-36.2)入组的病人和由于严重缺血性中风(与阿司匹林治疗组相比没有显著性差异)(RRR=7.3%;CI-5.7-18.7)入组的病人受益最大(p=0.003)。由于近期心肌梗死而入选的病人,氯吡格雷治疗组的有效率略低于阿司匹林治疗组,但在统计学上无差异(RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7)。而且,根据年龄分组分析,氯吡格雷对75岁以下病人的治疗作用好于75岁以上病人。由于CAPRIE临床试验并没刻意设计来评价氯吡格雷对某组病人更有效,所以这种差异是否真实或是偶然还是不清楚。  

临床前安全性研究

大鼠和狒狒临床前最常见的反应为肝脏发生变化。所服剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷后使用剂量的25倍,这些肝脏变化是由于药品对肝脏代谢酶影响的结果。大鼠和狒狒服用高剂量氯吡格雷,胃耐受性差(胃炎胃溃疡和/或眩晕

以每天大至77mg/kg剂量,小鼠服用78周,大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量(每天75mg)大25倍。

经过一系列体内的体外试验证实氯吡格雷无致突变效果。

氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响,对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼儿的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄,因此,不排除氯吡格雷有直接(轻微毒性)或间接(味道不好)作用。  

药代动力学

多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速,母体化合物血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg/L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50%的药物被吸收。

氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰(30mg/l)

氯吡格雷主要由一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集。但在血中未检测到此种代谢物。

在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与剂量成正比)。

在很广的浓度范围内,氯吡格雷及其主要代谢物均可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合(分别为98%和94%)。

人体口服14C标记的氯吡格雷以后,在5天内约50%由尿液排出,约46%由粪便排出,一次和重复给药后,血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。

每天重复服用波立维75mg后,严重肾损害病人(肌酐清除率5-15ml/min)和健康志愿者。尽管ADP诱导血小板聚集抑制作用低于健康志愿者25%,但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且,所有病人的临床耐受性良好。

健康志愿者及患有肝硬化(Child-Pugh classA或B)病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效学硬化病人单次,多剂量服用氯吡格雷,对氯吡格雷药效学及药代动力学进行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg,进行10天,药物安全,受试者对药物耐受良好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。但肝硬化组和健康志愿者组间血中主要代谢物浓度,结ADP诱导血小板聚集的抑制作用和出血时间均相当。  

适应症及用法

可用于防治心肌梗死,缺血性脑血栓,闭塞性脉管炎动脉粥样硬化血栓栓塞引起的并发症。应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者,治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生(心肌梗死、中风和血管性死亡)。  

用法用量

波立维的推荐剂量为每天 75mg,与或不与食物同服,对于老年患者不需调整剂量。  

不良反应

常见的不良反应有皮疹(4%)、腹泻(5%)、腹痛(6%)、消化不良(5%)、颅内出血(0.4%)、消化道出血(2%),严重粒细胞减少(0.04%)。与阿司匹林相似。主要是大型临床试验(CAPRIE)中评价的结果。该研究中氯吡格雷的总体耐受性与ASA相当,与年龄、种族和性别无关。出血性疾病:胃肠道出血紫癜淤血血肿鼻衄血尿眼出血(主要是结膜出血)和颅内出血。氯吡格雷治疗病人的严重出血发生率为1.4%。血液系统:包括严重中性粒细胞减少再生障碍性贫血和严重血小板减少,均比较罕见。

通过对11,300多病人的治疗,其中7000多病人接受治疗1年或以上,评价氯吡格雷的安全性。大型临床研究(CAPRIE)中,服用75mg/天氯吡格雷,与服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不论年龄,性别和种族,氯吡格雷的总体耐受性与阿司匹林类似。在CAPRIE试验中临床主要的不良反应讨论如下:

(一)出血:

接受氯吡格雷或阿司匹林治疗的病人,出血的总发生率为9.3%。氯吡格雷和阿司匹林严重出血事件的发生率分别为1.4%和1.6%。

接受氟吡格雷治疗的病人,胃肠道出血的发生率为2.0%,需住院治疗的为0.7%,而阿司匹林分别为2.7%和1.1%。

与阿司匹林相比,服用氯吡格雷的病人其他出血事件的发生率高(7.3%vs6.5%),但两个治疗组的严重事件发生率相似(0.6%vs0.4%).两个治疗组最常见不良事件为:紫癜/挫伤/血肿,和鼻出血,其他还有血肿、血尿和眼部出血(主要是结膜出血)。

颅内出血发生率氯吡格雷为0.4%,阿司匹林为0.5%。

(二)血液病

有6个病人出现严重中性白细胞减少症(中性白细胞﹤0.45×109/1),4个属于氯吡格雷组( 0.04%),2个属于阿司匹林组(0.02%)。9599个氯吡格雷组病人中有两人出现中性白细胞数为零,而阿司匹林组的9586个病人中无人出现。氯吡格雷组病人中出现一例再生障碍性贫血。

氯吡格雷组严重血小板减少症(﹤80×109/1)发生率为0.2%,阿司匹林组为0.1%;出现血小板计数≦30×109/1的情况非常少。

(三)胃肠道反应:

总体来讲,胃肠道反应的发生率(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)氯吡格雷组为27.1%,而阿司匹林组为29.8%。而且,由于胃肠道的副作用而退出治疗的氯吡格雷组为3.2%,阿司匹林组为4.0%。但是,各组临床严重副反应的发生率没有统计学差异(3.0%vs.3.6%)。两个治疗组最常见不良事件为:腹痛、消化不良、腹泻和恶心。其他还有便秘、牙病症、眩晕和胃炎等。

腹泻发生率氯吡格雷组为4.5%,明显高于阿司匹林组(3.4%)。严重腹泻的发生率两治疗组相似(0.2%vs.0.1%)。消化道胃及十二指肠溃疡的发生率氯吡格雷组为0.7%,而阿司匹林组为1.2%。

(四)皮疹和其它皮肤病

皮肤及其附属组织疾病的发生率,氯吡格雷组为15.8%(0.7%严重),明显高于阿司匹林组(4.2%vs.3.5%)。氯吡格雷级瘙痒发一率也高于阿司匹林组(3.3%vs.1.6%)

中枢和周围系统疾病:

氯吡格雷组中枢和周围神经系统疾病总发生率(例如:头痛、眩晕、头昏和感觉异常)明显低于阿司匹林组(22.3%vs.23.8%)。

(五)肝脏和胆道疾病:

两治疗组肝脏和胆道疾病总发生率相似(3.5%vs.3.4%)

上市后使用情况:

上市后使用证实了氯吡格雷的安全性,曾出现过过敏症状,主要包括皮肤反应(斑丘疹红斑疹荨麻疹…)和/或瘙痒。出现支气管痉挛、血管生水肿或类过敏性反应的情况较少。

上市后,极少数曾出现过血栓性血小板减少性紫癜(TTP)(1/200,000病人)  

禁忌

注意事项


特殊人群用药

  

孕妇及哺乳期妇女用药

大鼠和兔子生殖研究表明氯吡格雷对受精胎儿无影响。同于对孕妇无足够的严格的对照研究,因此怀孕期间不建议服用此药。

对大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代谢物从乳汁中排泄,但不清楚本药是否从人的乳汁中排泄。  

儿童用药

本品在儿科使用的安全性有效性还未明确。  

老年患者用药

老年人(不小于75岁)在血浆中主要代谢物浓度明显高于年轻健康志愿者,但较高的血浆浓度与血小板聚集及出血时间的差异无关,故没有必要对老年人调整剂量。  

药物相互作用

华法林:见注意事项。

(一)阿司匹林(ASA)

阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用,但氯吡格雷增强了阿司匹林对胶原诱导血小板聚集的作用效果。伴随氯吡格雷使用阿司匹林500mg,一天服用两次,使用一次,并不显著增长氯吡格雷引起的出血时间延长,长期同时服用阿司匹林和氯吡格雷的安全性还没有定论。(见[注意事项])。

(二)肝素

在健康志愿者的研究中,氯吡格雷不改变肝素在凝血上的作用,不必要改变肝素的剂量。同时服用肝素不影响氯吡格雷诱导的对血小板聚集的抑制效果。由于同时服用的安全性没有确定,因此使用应谨慎。

(三)血栓溶解剂:

近期发作的心肌梗死的病人,同时服用氯吡格雷,rt-PA和肝素,评价其安全性。临床出血的发生率与 rt-PA和肝素同阿司匹林同时服用的发生率相似。由于氯吡格雷与其他血栓溶解剂同时服用的安全性没有确立,因此使用时应谨慎。([注意事项])

(四)非甾体解热镇痛药(NSALDS)

健康志愿者同时服用萘普生和氯吡格雷与潜在的胃肠道出血有关,由于缺少氯吡格雷与其他非甾体解热镇痛药药物相互作用研究,所以是否同所有非甾体解热镇痛同时服用均会提高胃肠道出血事件还不清除。因此,非甾体解热镇痛药和氯吡格雷同时口服时应小心。([注意事项])

(五)其它联合治疗:

通过大量的临床试验对氯吡格雷药效学相互作用和药代动力学相互作用进行研究。未见氯吡格雷与阿替洛尔硝苯地平,单独或两者同时合用时,出现显著的临床上药效学相互影响,而且,氯吡格雷与苯巴比妥善,西咪替丁雌二醇的合用不显著影响氯吡格雷的药效学活性。

与氯吡格雷合用,地高辛茶碱的药代动力学特性没有改变。同时使用制酸剂不改变氯吡格雷吸收。

人体肝微粒体酶研究表明,氯吡格雷羧代谢物可抑制P450(2C9)活性。因此氯吡格雷可能会升高某些药物如苯妥英甲苯磺丁脲,和其它一些通过P450(2C9)代谢的非甾体解热镇痛的血药浓度。CAPRIE研究表明苯妥英,甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安全。  

药物过量

曾报道过一例过量服用波立维。一位34岁妇女一次服用1,050mg 氯吡格雷(相当于14片75mg/片)没出现相关的副作用,未进行特殊的治疗。病人康复后无后遗症。

健康志愿者一次口服600mg(相当于8片75mg/片)氯吡格雷无副反应报道。出血时间延长因子为1.7,与常规剂量(75mg/天)治疗观察到的结果一样。

没有氯吡格雷专用的解毒药。如果需要迅速恢复正常的出血时间,可进行血小板输血拮抗氯吡格雷的药理作用。  

参看

参考文献

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