更昔洛韦葡萄糖注射液

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Ganciclovir and Glucose Injection

【药品名称】

通用名更昔洛韦葡萄糖注射液

化学名:9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤

分子式:C9H12N5O4。

分子量:255.23。

【性状】本品为无色或几乎无色的澄明液体。

【药理毒理】

药理作用:本品为一种2`-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物,可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是:更昔洛韦首先被巨细胞病毒(CMV)编码(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐,再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内,三磷酸盐的量比非感染细胞中的量高100倍,提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐,能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的DNA合成:

1.竞争性地抑制病毒DNA聚合酶

2.掺入病毒宿主细胞的DNA内,从而导致病毒DNA延长的终止。更昔洛韦对病毒DNA聚合酶作用较对宿主聚合酶强。临床已证实,本品对巨细胞病毒(CMV)和单纯疱疹病毒(HSV)所致的感染有效。

毒理研究

1.遗传毒性:更昔洛韦浓度分别为50~500μg/ml和250~2000μg/ml时,体外可增加小鼠淋巴瘤细胞的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中,更昔洛韦在150和500mg/kg(iv)(以AUC计算相当于人暴露量的2.8至10倍)时,有致裂变作用,但在50mg/kg(以AUC计算,与人用药剂量相当)时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明,更昔洛韦在500至5000μg/ml的浓度下,无致突变作用

2.生殖毒性:雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日(以AUC计算,约相当于人给药剂量为5mg/kg平均暴露水平时的1.7倍),可引起交配行为减少,生育力降低,并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2~10mg/kg时,可引起雄性小鼠生育力下降,并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03~0.1倍。更昔洛韦静脉给药,对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性,并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60mg/kg/日和108mg/kg/日(相当于人的2倍AUC)下,至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括:胚胎生长迟缓,胚胎死亡,致畸和/或母体毒性。致畸作用包括:上鄂裂,无眼畸形/小眼畸形,器官发育不全(肾和胰腺),脑积水和短颌。在小鼠,可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期,每日静脉给予90mg/kg,可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸精囊发育不全,以及胃的非腺体区病理改变。以AUC计算,小鼠的暴露剂量约相当于人AUC的1.7倍。

3.致癌作用:小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时,有致癌作用(以AUC计算,分别相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1和1.4倍)。当剂量为1000mg/kg/日时,显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖组织(卵巢子宫乳腺阴蒂腺和阴道)及肝脏肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时,轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日(以AUC计算,相当于人用剂量的0.01倍)时,未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤,更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性,虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位,但应考虑更昔洛韦对人体潜在的致癌作用。

【药代动力学】根据国外资料介绍:

1.吸收:在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为5%(n=6),进食后为6%至9%(n=32)。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日(500mg每3小时一次,每日6次和1000mg每日3次),用24小时血清浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血清浓度(Cmax)测定稳定状态吸收程度,两种方法得到的结果相似,分别为AUC0~2415.9±4.2(均值±标准差)和15.4±4.3μg.h/ml,Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n=6)。在静脉滴注5mg/kg更昔洛韦1小时末,总AUC范围在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg.h/ml之间,Cmax范围在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4μg/ml(n=16)。

2.食物效应:20例HIV阳性个体每8小时服用剂量为1000mg的更昔洛韦口服制剂和含有602千卡热量和46.5%脂肪的食物,稳态AUC提高22±22%(范围-6%至68%),且血清峰浓度时间(Tmax)显著延长,从1.8±0.8增加至3.0±0.6小时,Cmax从0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml(n=20)。

3.分布:静脉给药后,更昔洛韦稳态分布容积为0.74±0.15L/kg(n=98)。对更昔洛韦口服制剂,未观察到AUC和用药者体重(范围:55至128kg)之间的相关性,不需根据体重确定口服剂量。在3例小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg静脉滴注的患者在用药后0.25至5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31至0.68μg/ml,代表相应血浆浓度的24%至70%。在更昔洛韦浓度为0.5至51μg/ml下,血浆蛋白结合率为1%~2%。

3.代谢:单次口服14C标记的更昔洛韦1000mg,86±3%的服用量经粪便排泄,5±1%经尿液排泄(n=4)。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过1%~2%。

4.清除:当静脉用药时,剂量范围在1.6至5.0mg/kg内,更昔洛韦呈线性药代动力学变化,口服时,至日总剂量4g/日呈线性动力学变化。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。在肾功能正常的患者,静脉给予更昔洛韦,91.3±5.0%(n=4)以未代谢原形出现在尿液中,全身清除率为3.52±0.80ml/min/kg(n=98),而肾脏清除率为3.20±0.8ml/min/kg(n=47),为全身清除率的91±11%(n=47)。口服更昔洛韦后,在24小时内达到稳态。口服后肾脏消除率为3.1±1.2ml/min/kg(n=22)。静脉给药后半衰期为3.5±0.9小时(n=98),口服给药后为4.8±0.9小时(n=39)。

5.特殊人群:

肾脏损害:10例免疫损伤伴肾损害的患者静脉给予更昔洛韦注射制剂,剂量范围在1.25至5.0mg/㎏,进行药代动力学评价。44例实体器官移植受体或HIV阳性患者接受更昔洛韦口服制剂治疗后,评价更昔洛韦药代动力学特点。随着肾功能下降(按肌酐清除率表达),出现明显的口服更昔洛韦清除率降低和AUC0~24h增加。根据这些结果,有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。在静脉或口服给药后,血液透析均将更昔洛韦的血浆浓度降低50%。

②种族和性别:研究药物对不同种族和性别的效果,受试个体接受1000mg,每8小时一次的治疗方案。虽然黑种人(16%)和西班牙裔(20%)患者数量少,但显示与白种人相比,这些亚群稳态Cmax和AUC0~8呈较低的趋势。由于女性患者(12%)数量少,无法对性别差异做出肯定结论;但是,未观察到男性和女性之间的差异。

③儿童:对27例年龄在2至49天的新生儿进行更昔洛韦药代动力学研究。静脉给药剂量为4mg/kg(n=14)或6mg/kg(n=13),药代动力学参数分别为Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml,全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg,t1/2在两种情况均为2.4小时(调和均值)。另对10例年龄在9个月至12岁的儿科患者进行更昔洛韦药代动力学研究。在单次和多次(每12小时)静脉给药(5mg/kg)后,更昔洛韦药代动力学特点相同。稳态分布容积为0.64±0.22L/kg,Cmax为7.9±3.9μg/ml,全身清除率为4.7±2.2ml/min/kg,t1/2为2.4±0.7小时。在儿科患者,更昔洛韦静脉给药后的药代动力学参数与在成人观察到的情况相似。

④老人:目前尚无年龄大于65岁的成人的药代动力学研究资料。

适应症

1.适用于免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗。

2.亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒感染及用于巨细胞病毒血清试验阳性的艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病

【剂量与用法】

1.诱导期:静脉滴注 按体重一次mg/kg,每12小时1次,每次静滴1小时以上,疗程14~21日,肾功能减退者剂量应酌减。肌酐清除率为50~69ml/分钟时,每12小时静脉滴注2.5mg/kg;肌酐清除率为25~49ml/分钟时,每24小时静脉滴注2.5mg/kg;肌酐清除率为10~24ml/分钟时,每24小时静脉滴注1.25mg/kg;肌酐清除率<10ml/分钟时,每周给药3次,每次mg/kg于血液透析后给予。

2.维持期:静脉滴注 按体重一次mg/kg,一日1次,静滴1小时以上。肾功能减退者按肌酐清除率调整剂量:肌酐清除率为50~69ml/分钟时,每24小时静脉滴注2.5mg/kg;肌酐清除率为25~49ml/分钟时,每24小时静脉滴注1.25mg/kg;肌酐清除率为10~24ml/分钟时,每24小时静脉滴注0.625mg/kg;肌酐清除率<10ml/分钟时,每周给药3次,每次mg/kg于血液透析后给予。

3.预防用药:静脉滴注 按体重一次mg/kg,滴注时间至少1小时以上,每12小时1次,连续7~14日;继以5mg/Kg,一日1次,共7日。

不良反应

1.常见的不良反应为骨髓抑制,用药后约40%的患者中性粒细胞数减低至1000/mm以下,约20%的患者血小板计数减低至50000/mm以下,此外可有贫血

2.中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等,发生率约5%,偶有昏迷抽搐等。

3.可出现皮疹瘙痒药物热头痛、头昏、呼吸困难恶心呕吐腹痛食欲减退肝功能异常消化道出血心律失常血压升高或降低、血尿血尿素氮增加脱发血糖降低、水肿、周身不适、肌酐增加、嗜酸性细胞增多症、注射局部疼痛、静脉炎等;有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离

【禁忌】对本品或阿昔洛韦过敏者禁用。

【注意事项】警告:如果绝对中性粒细胞计数少于500个细胞/μL或血小板计数少于25,000个细胞/μL不能使用本品。

1.本品化学结构与阿昔洛韦相似,对后者过敏的患者也可能对本品过敏。

2.本品并不能治愈巨细胞病毒感染,因此用于艾滋病患者合并巨细胞病毒感染时往往需长期维持用药,防止复发。

3.本品须静脉滴注给药,不可肌内注射,每次剂量至少滴注1小时以上,患者需给予充足水分,以免增加毒性。

4.本品可引起中性粒细胞减少血小板减少,并易引起出血和感染,用药期间应注意口腔卫生。

5.用药期间应经常检查血细胞数,初始治疗期间应每二天测定血细胞计数,以后为每周测定一次。对有血细胞减少病史的患者(包括因药物、化学品或射线所致者)或粒细胞计数低于1000/mm患者,应每天进行血细胞计数。如中性粒细胞计数在500/mm以下、或血小板计数低于25000/mm时应暂时停药,直至中性粒细胞数增加至750/mm以上方可重新给药。少数病人同时采用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗粒细胞减低有效。

6.肾功能减退者剂量应酌减,血液透析患者用量每24小时不超过1.25mg/kg,每次透析血药浓度约可减低50%,因此在透析日宜在透析以后给药。

7.本品需充分溶解后缓慢静脉滴注,滴注液浓度不能超过10mg/ml,一次最大剂量为6mg/kg。本品溶液呈强碱性(pH=11),滴注时间不得少于1小时,并注意避免药液与皮肤或粘膜接触或吸入,如不慎溅及,应立即用肥皂和清水冲洗,眼睛应用清水冲洗,避免药液渗漏到血管外组织。

8.育龄妇女应用本品时应注意采取有效避孕措施,育龄男性应采用避孕工具至停药后至少3个月。

9.用药期间应每2周进行血清肌酐或肌酐清除率的测定。

10.艾滋病合并巨细胞病毒视网膜炎患者,在治疗期间应每6周进行一次眼科检查。对正在接受齐多夫定治疗的上述患者,常不能耐受联合使用本品,合用时甚至可出现严重白细胞减少

11.器官移植患者用药期间可能出现肾功能损害,尤其是与环孢素两性霉素B联合用药的患者。

【孕妇及哺乳期妇女用药】更昔洛韦在人类用药的推荐剂量水平可能引起致畸和胚胎毒性。没有对妊娠妇女的足够的、良好对照研究。故仅在充分显示治疗益处超过对胎儿的潜在危害的情况下,方可在妊娠期使用本品。对更昔洛韦是否分泌入人类乳汁的情况未知。由于许多药物可分泌入人乳,且更昔洛韦治疗可引起动物致癌和致畸效果,考虑更昔洛韦对乳儿可能有严重的不良反应,因此,哺乳期妇女慎用。如哺乳期必须接受本品,则应在治疗期停止授乳。使用最后一剂本品后至哺乳前最少的安全间隔尚未知。

【儿童用药】本品对儿科患者的疗效和安全性尚未确定,由于潜在长期的致癌性和生殖毒性,故在儿科人群使用本品应特别谨慎。仅在仔细评价且认为潜在的获益超过风险时方可给儿科患者用药。接受本品治疗的所报道的儿童不良事件与成人报道的事件相似。粒细胞减少症(17%)和血小板减少症(10%)是最常报道的不良事件。

【老年患者用药】本品在老年患者的药代动力学资料尚未确立。由于老年个体通常肾小球滤过率低,故在本品治疗前和治疗中应特别注意评价肾功能。对本品的临床研究中未包括足够的65岁或以上患者,不能确定他们的反应是否与年轻个体不同。其他的临床实践亦没有确定老年患者和年轻患者反应差异。一般来说,由于老年患者肝、肾或心脏功能降低,以及合并其它疾病或药物治疗,所以对老年患者选择剂量时应特别小心,通常从剂量范围的最低点开始。

配伍禁忌

1.影响造血系统的药物、骨髓抑制剂及放射治疗等与本品同用时,可增强对骨髓的抑制作用。

2.本品与肾毒性药物同用时(如两性霉素B、环孢素)可能加强肾功能损害,使本品经肾排出量减少而引起毒性反应。

3.与齐多夫定同用时可增强对造血系统的毒性,必须慎用。

4.与去羟肌苷同用或先后使用可使后者药时曲线下面积显著增加(增加72%~111%),两者经肾清除量不变。

5.本品与亚胺培南-西司他丁同用可发生全身抽搐。

6.与丙磺舒或抑制肾小管分泌的药物合用可使本品的肾清除量 减少约22%,其药时曲线下面积增加约53%,因而易产生毒性反应。

7.应避免与氨苯砜、喷他咪、氟胞嘧啶长春碱多柔比星甲氧苄啶、磺胺类及核苷类药物合用。

药物过量静脉注射本品过量可致包括不可逆转的各类血小板减少症,持续性骨髓抑制,可逆性中性粒细胞减少或粒细胞减少症,肝、肾功能损害和癫痫。对于用药过量患者,透析能降低药物血浆浓度。

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