小儿骨髓增生异常综合征

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骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)原名白血病前期,是一组源于造血干/祖细胞水平产生损伤,缺乏典型的临床表现,常有贫血,有时感染出血,部分病例有肝脾肿大。血象示全血细胞减少或任何一或二系细胞减少。骨髓增生活跃,三系或二系血细胞有显著的病态造血,病程稍长,如不死于感染或出血,多演变为白血病或骨髓造血功能衰竭。儿童MDS年发病率约4.0/10万,占同期儿童血液肿瘤的9%,与儿童AML发病率相近。

目录

小儿骨髓增生异常综合征的病因

(一)发病原因

病因未明,但多种因素如病人的敏感性、年龄、性别、发病前接触致白血病物质和感染等均可能导致MDS。

原发性:儿童MDS与成人MDS相比,临床表现区别不大,但染色体改变主要为单体7,其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

继发性MDS可由恶性血液病,免疫抑制治疗,职业或其他原因暴露于含有致癌物的环境中诱发。实际继发性MDS和继发性白血病是一个病的不同阶段,因化疗或(和)放疗而引起MDS/AL的疾病霍奇金病非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤卵巢癌肺癌乳腺癌睾丸癌消化道癌、脑癌、真性红细胞增多症等。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AML倾向的基因异常性疾病,此类儿童MDS发病早,多小于2岁。

(二)发病机制

MDS存在原癌基因突变骨髓体外培养异常以及细胞遗传学变异均提示本病属克隆性疾患。通过对RAS女性患者的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)同工酶检查,发现其红细胞粒细胞血小板巨噬细胞及B、T淋巴细胞只有A型同工酶,从而证实本病的克隆性。

MDS最终多演变为粒细胞白血病,少数演变为淋巴细胞白血病,至于MDS如何演变为白血病,学者们进行了很多讨论,概括的说认为MDS演变为白血病可能有多种形式,可以从原来病态造血的克隆逐渐不能分化、成熟,使原始细胞逐渐增多,最终血细胞中以原始细胞为主要成分,随后成为白血病,此时血细胞仍保留原来的异常核型,无新的异常核型,也可以由原来病态造血的克隆再次发生突变,而演变为白血病,此种演变有新的异常核型。

儿童MDS有40%~45%的RAEB和RAEK-T转化为白血病,但RA和RAS转化为白血病仅见于5%~15%。德国Düsseldorf医院内科1975~1988年骨髓检查诊断为MDS占0.29%,丹麦Odense调查了儿童MDS的发病率,年龄0~14岁,年发病率为0.27/105。MDS占同期恶性血液病的8.7%。

小儿骨髓增生异常综合征的症状

临床症状

可见于婴儿到青春期的任何年龄段。年龄最小为2个月,最大14岁。男孩发病稍多于女孩。其症状主要表现为贫血出血发热感染肝脾肿大。MDS的临床表现差别很大,随病情的演进而逐渐增重。

贫血:绝大多数都有程度较轻的贫血。一小部分病人仅有出血、发热而无贫血表现。

出血:发生率为23%~95%,多为较轻的皮肤黏膜出血。病情进展至晚期可有严重出血,甚至发生脑出血而死亡。

发热和感染:多为50%~60%,多随病情的进展而增高。

肝、脾、淋巴结肿大:10%~76%可见,轻-中度肝、脾肿大,肝大较脾大多见,有淋巴结肿大者较少,占0~27%,肿大程度不显著。

诊断:

根据临床表现和除其他有病态造血表现的疾病实验室检查外周血任一系或任二系或全血细胞减少,偶可白细胞增多,可见有核红细胞或巨大红细胞或其他病态造血现象,骨髓有三系或两系或任一系血细胞呈病态造血可诊断。

一. MDS分型诊断标准:

1.难治性贫血(RA):骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%,外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞1%。

2.难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞(RAS):骨髓和外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞百分值与RA相同,但骨髓中环状铁粒幼红细胞>骨髓有核细胞的15%。

3.难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB):骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞5%~20%,外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞5%。

4.转变中的RAEB(RAEB-t):外周血中原始粒细胞和早幼粒细胞≥5%,骨髓中原始粒细胞和早幼粒细胞20%~30%或幼稚粒细胞出现Auer小体。

5.慢性粒-单核细胞白血病(CMML):骨髓和外周血中的原始粒细胞和早幼粒细胞的百分率似RAEB,并有少数原始单核细胞≤5%。骨髓中粒系增多,单核细胞增多可占20%左右,红细胞系减少,Ph'染色体阴性。外周血中白细胞可增多,单核细胞增多,占20%-40%或绝对值>1×109/L。在儿科现称之为幼年型粒-单白血病(JMML)。多见于5岁以下的男孩。

RAEB,RAEB-t,CMML所占比例高于成人MDS,RAS很少。

二.1994年国际幼年型粒-单核细胞白血病工作组制订的 JMML最低诊断标准则为:

(1)白细胞计数>13×109/L。

(2)单核细胞绝对值>1×109/L。

(3)外周血有不成熟粒细胞(原始、早幼、中幼)。

(4)骨髓穿刺液涂片原始细胞<0.30。

(5)除外t(9;22)(q34;21)或bcr/abl重排。

三.2003年Hasle等参照成人MDS 的WHO诊断分型标准提出了一个儿童MDS的WHO分型标准,并提出了儿童MDS的最低诊断标准,认为至少符合以下四项中的任何两项方可诊断为MDS:

①持续性不能解释的血细胞减少(中性粒细胞减少血小板减少或贫血);

②至少二系有发育异常的形态学特征;

造血细胞存在获得性克隆细胞遗传学异常;

④原始细胞增高(≥5%)。

小儿骨髓增生异常综合征的诊断

小儿骨髓增生异常综合征的检查化验

1. 血液检查

血象:90%以上有贫血,50%全血细胞减少血红蛋白F可增高。血小板轻度减低,偶见升高。白细胞多数病人<5×109/L,有半数病人中性粒细胞绝对值<2×109/L。白细胞减少者多有淋巴细胞比例增高。

血涂片红细胞为大细胞或正细胞性,红细胞体积偏大,MCV常>95/fl。细胞大小不等,偶见巨大红细胞(直径>正常红细胞的2倍)。可见异形红细胞、点彩细胞、HJ小体和有核红细胞,常有Pelger-Hut白细胞异常和环形核细胞,胞浆内特异性颗粒减少或缺如。可见幼稚粒细胞和脱颗粒。血涂片上血小板大小不均,偶见巨大血小板,有的患者血小板松散存在,不能聚集成簇。个别患者血涂片出现淋巴样小巨核细胞或单圆核小巨核细胞。

2.骨髓检查

骨髓象:骨髓增生活跃,红细胞系巨幼变明显,呈“老浆幼核”、多核化、核碎裂核形态怪异,双核尤以奇数核红细胞和巨大红细胞具特征性。粒系成熟停滞,核浆发育不平衡和双核粒细胞常见。RA及RAS红系统多增生亢进,粒系统相对减少,粒/红减低或倒置,但中幼粒增多。在RAEB-T时可能粒系统增多,红系统减少。各阶段粒细胞均可见双核者,双核细胞胞体比正常大约一倍,对MDS诊断有特征性意义。单核细胞增多。巨核细胞数量多数增多或正常,约1/4患者巨核细胞减少。可见形态奇异的淋巴样小巨核细胞、单圆核小巨核细胞、多圆核巨核细胞、大单圆核巨核细胞、双核巨核细胞或多分叶巨核细胞。其中以淋巴样小巨核细胞最有特征性意义。

骨髓活检:可见粒系不成熟前期细胞异常定位(AL-IP)。多见于原始细胞过多性难治性贫血(RAEB),转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)及慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)。ALIP阳性者存活期短。骨髓涂片有时亦可见ALIP现象。

骨髓组织化学染色:中性粒细胞的过氧化梅、碱性磷酸梅均减低,单核细胞非特异脂梅、酸性磷酸梅减低,铁粒幼红细胞增加。

3.染色体检查

50%患者有染色体异常,如-7、+8和5q-等,核型异常者转化为白血病可能性大。儿童染色体改变主要为单体7,其次为占有较小比例的三体8和3号染色体的改变。

4.祖细胞培养

骨髓祖细胞体外培养,部分类似白血病细胞生长,CFU-GM、CFU-MK和CFU-E等集落形成低或缺如。小丛型、无生长型和丛落比明显升高型均为白血病前期生长型,提示预后不良。

①多向祖细胞(CFU-MIX):多表现为生长不良,提示MDS病变从多能干细胞开始。

②粒—单祖细胞(CFU-GM):多数为集落减少,集簇增加,集簇与集落比增加。

③红系祖细胞(CFU-E和BFU-E):多认为CFU-E与BFU-E均生成减少,培养中去除T细胞后,BFU-E并未增加:说明MDS红系祖细胞的减少并非由于T细胞的抑制作用所致。

④巨核祖细胞(CFU-MK):其生长情况与FAB分型有一定关系。RA、RAS的CFU-MK生长较好,约半数集落正常,RAEB、RAEBT和CMML多数集落减少或不生长。

5.其他

对骨髓涂片或骨髓切片应用CD41单抗免疫酶标检查可提高病态巨核细胞的检出率。 常规做X线B超检查,必要时做CT检查。

小儿骨髓增生异常综合征的鉴别诊断

再生障碍性贫血: 是一种由于多种原因引起的骨髓造血功能代偿不全,在小儿时期比较多见,主要症状贫血出血和反复感染。临床上出现全血细胞减少而肝、脾、淋巴结不肿大的一组综合病征。 MDS的RA特点为慢性进行性贫血,可迁延数年不进展,无明显的肝、脾肿大,血象可为全血细胞减少,个别病例也有骨髓增生减低者。这些都与再生障碍性贫血,尤其是慢性再障十分相似,核型检查有助于两者的鉴别。

巨幼细胞贫血:系脱氧核糖核酸(DNA)合成的生物化学障碍及DNA复制速度减缓所致的疾病。影响到骨髓造血细胞——红细胞系粒细胞系及巨核细胞系而形成贫血,甚至全血细胞减少。骨髓造血细胞的特点是胞核胞质的发育及成熟不同步,前者较后者迟缓,其结果形成了形态、质和量以及功能均异常的细胞,即细胞的巨幼变。MDS骨髓红系统有时有巨幼样变,故易与巨幼红细胞贫血相混淆,但MDS时血中叶酸维生素B12多增加,而巨幼细胞贫血血中叶酸或维生素B12多减少。MDS用叶酸或维生素B12治疗多无效,而巨幼红细胞贫血疗效显著。

溶血性贫血: 是由多种病因引起红细胞破坏加速,而骨髓造血功能代偿不足时发生的一类贫血。正常红细胞的寿命为110~120天。正常情况下,每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏,由新生的红细胞补充代替之,从而维持红细胞数量的恒定,以发挥正常的生理功能。MDS的RA骨髓红系统增多,有时病态造血现象十分显著,血中网织红细胞稍增加,此与溶血性贫血十分相似。MDS可有染色体核型的异常,而溶血性贫血多无之。此外,溶血性贫血可有相应病因的发现,如Coombs试验阳性、Ham试验阳性等,而在MDS多为阴性。MDS在治疗后网织红细胞先上升,然后血红蛋白上升,而溶血性贫血在治疗后网织红细胞先下降,然后血红蛋白上升

特发性血小板减少性紫癜(ITP):由于血小板大量减少引起皮肤黏膜出现瘀点溢血鼻衄牙龈出血月经过多,小孩和年轻人多见,男女比例为1∶2。MDS骨髓的巨核细胞多增加(小巨核),ITP巨核细胞也增加,故有时两者相混,但依靠临床治疗时是否对泼尼松有效,骨髓象有否显著病态造血,染色体有否异常可将两病区别开来。

骨髓增生性疾病及非造血组织恶性肿瘤:如慢性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性血小板增多症骨髓纤维化等,骨髓均有病态造血现象,在诊断MDS时均须除外。有的患者有非造血组织的恶性肿瘤,当肿瘤未显露之前,先发生贫血,骨髓中也可表现某些病态造血现象,但不及MDS的病态造血显著。

小儿骨髓增生异常综合征的并发症

严重内脏出血如泌尿道、消化道呼吸道和中枢神经出血,尤其颅内出血常危及小儿生命;若反复输血可致含铁血黄素沉着症

常并发感染,轻者可以有持续发热、体重下降、食欲不振、反复发生口腔粘膜溃疡坏死性口炎咽峡炎,可并发败血症,感染多加重出血而导致死亡。

肝、脾、淋巴结肿大等。贫血严重的幼儿及少儿生长发育迟缓。

小儿骨髓增生异常综合征的预防和治疗方法

应避免接种各种化学物质、电离辐射病毒等引起白血病的有害因素,避免环境污染,尤其是室内环境污染,慎用细胞毒药物,保泰松氯丙嗪氯霉素等。做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。

如出现面色苍白出血疲倦无力发热、骨头疼痛,应及时到医院诊治,应遵医嘱进行血液检查,必要时听从医生劝告做骨髓检查骨髓活检,以求能及时诊断、治疗。

mds与情绪紧密亲密相关,情绪乐观、精神痛快对防病极有意义。

小儿骨髓增生异常综合征的西医治疗

(一)治疗

在治疗上尚无特效的方法。鉴于各亚型间是一种疾病的不同发展阶段,治疗应根据不同的病期而异。一般应遵循按阶段施治的原则。

RA和RARS采用调节造血的药物为主,可按慢性再障治疗或给予诱导分化,如雄激素肾上腺皮质激素维A酸干扰素等。如病情向白血病进展,可采用单药或联合化疗,如RA和RAS主要问题是贫血,多采用以调节和刺激造血的药物为主,类似于再生障碍性贫血的治疗。

RAEB治疗如同急性白血病异基因骨髓移植是治愈此症的惟一途径,使用造血生长因子如莫拉司亭(GM-CSF) 或非格司亭(G-CSF)、白介素-3、促红细胞生成素(EPO)等可使部分患者获得缓解。

RAER、RAEB-T和CMML可选用诱导分化、化疗或骨髓移植

1.刺激造血

(1)司坦唑醇(康力龙):0.05mg/kg,3次/d,疗程3~12个月。

(2)糖皮质激素:可选用泼尼松10mg,每日3次,泼尼松龙20mg,每日3次,疗程数月。大剂量甲泼尼龙30mg/(kg.d),总量不超过1000mg/d,疗程3d。

(3)莫拉司亭(GM-CSF):120μg/(m2.d),2周,间隔2周,可用至3疗程,或非格司亭(G-CSF) 2μg/(kg.d)×7天,休息3天,再用1疗程,可使84%~89%病人的中性粒细胞绝对值提高;也可非格司亭(G-CSF)与促红细胞生成素[EPO,200~1600μg/(kg.w):静脉注射]合用。

(4)重组白细胞介素3(rhIL-3):30~1000μg/m2和促红细胞生成素[200~1600μg/(kg.w)静脉注射],可分别对50%和25%的病人有效。

(5)雄激素及同化激素:可用羟甲烯龙(康复龙)每日mg/kg、甲睾酮每日mg/kg、司坦唑醇(康力龙)每日~0.2mg/kg,每日3次口服,疗程为3个月至1年。对RA及RAS疗效较好。

(6)集落刺激因子:粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)剂量为每日μg/m2,静脉点滴皮下注射,间歇用药,用2~5日,停2~10日,为一疗程,可用至3疗程。粒细胞集落刺激因子(G-CSF)剂量为每日μg/kg,用7日停3日,可用至2疗程。G-CSF和红细胞生成素(EPO)联合应用能使MDS的临床和血液学表现改善。EPO每周0.2~1.6mg/kg,静脉注射。

2.诱导分化

(1)顺式或全反式维甲酸:2~4mg/(kg.d)或20~40mg/(m2.d),口服,疗程6~12周以上。该药对MDS各亚型以RA疗效较好。

(2)干扰素α:300万U/(m2.d),每周5天,疗程5~7周以上,对CMML疗效较好。在各亚型中以对CMML的疗效较好,但不能防止各亚型成为白血病。

(3)靛玉红:50~100mg/(m2.d),分3次口服,疗程3个月以上。

(4)三尖杉碱:0.3~0.5mg/(m2.d),静脉滴注,每天或隔天1次,10~15次1个疗程。

(5)维生素D3:用药为1,25-(OH)2维生素D3,剂量为每日~15μg口服,疗程8~28周。部分病例有效。

(6)联合用药: ①维A酸100mg/(m2.d) 6-硫鸟嘌呤(6~TG)每日~25mg/m2口服,用2~8周。。 ②维A酸100mg/(m2.d) 长春新碱(VCR)1~2mg/(m2.w)×2~8周。 ③三尖杉碱1.5mg/(m2.d) 左旋咪唑100mg/d分3次口服 干扰素α 250万U/(m2.d) 泼尼松20mg/(m2.d),14天1个疗程,休息10~14天,开始第2疗程。

3.化疗

(1)小剂量阿糖胞苷(Ara-C):10mg/m2,2次/d,皮下注射×6周。可使约1/3病例红细胞血小板输注减少,但并不能诱导MDS病人的GM-CFU产生形态学和免疫表型的变化。

(2)阿柔比星(阿克拉霉素)3~14mg/(m2.d),连用7~10天为1个疗程,共2疗程。

(3)伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)25~50mg/(m2.d),分4次口服,第1天、第14天或第21天服用,2~3周为1个疗程,共用2~4疗程。

(4)依托泊苷(足叶乙甙):100mg/(m2.d)×5天,后改为50mg/(m2.d),每周2次,可用于CMML治疗。

(5)小剂量三尖杉碱:0.3~0.6mg/(m2.d),每天或隔天1次,10~15次1个疗程,休息10~15天,再接下一疗程。

(6)足叶乙甙(VP16):每日mg/m2静脉滴注,用5日,然后改为每日mg/m2,每周2次,可用于CMML治疗。

(7)联合化疗:采用DA(柔红霉素 阿糖胞苷)、DAT(DA 6-TG)、HA(高三尖杉碱阿糖胞苷)、HOAP(高三尖杉酪碱、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松)、DOAP、DHA或MA(米托恩醌 阿糖胞苷)方案治疗RAEB、RAEBT和CMML及其继发性白血病,有报告可使49%的病例得到缓解。一些临床结果提示,多药联合化疗仅适用于白血病转化期或由体外培养、细胞遗传学检查、临床表现和实验室发现确定为有白血病转化倾向者。但早期采用强烈方案并不能预防和推迟白血病的转化。

4.骨髓移植

异基因骨髓移植为治疗MDS的最有效途径,儿童异基因骨髓移植疗效明显优于成人患者。对于配合相合的骨髓移植,约有50%~80%的病儿得到较长期的缓解。但由于骨髓来源等问题尚未能完全解决,故国内尚少应用。脐血胎盘干细胞移植,将代替髓移植。继发于癌症治疗后的MDS患者,建议在RAEB或RAEB-T早期进行移植为好。7号染色单体或复杂染色体核型异常RC患儿,如有HLA匹配的同胞供体或无关供体,应在确诊后尽早进行SCT,其他RC患儿如有HLA匹配的同胞供体也应在确诊后尽早进行SCT。晚期MDS(RAEB和RAEB-t)应在确诊后尽早进行HLA完全匹配的同胞供体和无关供体或1个位点不合的无关供体SCT,如果疾病进展可考虑单倍体SCT。

(二)预后

儿童MDS进展较快,可从RAEB很快转化为RAEBT乃至白血病,且预后差,部分病人死于感染与贫血。儿童MDS的预后与多种因素有关,对于所有儿童MDS,性别与年龄无预后意义,但CMML则年龄越小预后越好,小于2岁者生存期明显长于2岁以上者。初诊时血小板计数血液HbF含量以及细胞遗传学改变明显者影响儿童MDS预后。MDS的FAB分型即RA、RAS、RAEB及RAEB-t是疾病的阶段而非独立的型,如有的RA演变为RAEB,再演变为RAEB-t,再演变为白血病;有的在RA或RAEB时死于出血或感染,死亡患者的病程为6~84个月,中位数为27.5月。病程以RA最长13~96月,中位数57月,RAEB次之(1~19月,中位数9月),成为白血病后病程最短10.5~38月,中位数4月,即一旦演变为白血病则预后不良,转为白血病前的病程2~77月,中位数14月。MDS的演变除少数为淋巴细胞性白血病外,多演变为粒细胞性白血病,以M1~M6均可见,其中以M1、M2最为多见。因类型不同,治疗措施较多,所以疗效不佳,综合性治疗可能改善预后。

(一)国内疗效标准:

1.基本缓解:贫血、出血症状消失;外周血血红蛋白达100g/L,白细胞达4×109/L,血小板达80×109/L~100×109/L,分类无幼稚细胞;骨髓中原始细胞+早幼细胞5%,维持至少半年。

2.部分缓解:贫血及出血症状消失,三系血细胞有一定恢复,血中原始细胞+早幼细胞5%,骨髓原始细胞+早幼细胞较前减少50%,维持至少3个月。

3.进步:贫血及出血症状好转,不输血而血红蛋白较治疗前1个月内的常见值增加30g/L,原始细胞+早幼细胞数减少。4.无效:经充分治疗不能达到上述标准者。

(二)国外疗效标准:

1.英国Bradford医院提出的标准:

(1)完全缓解:骨髓增生程度正常,原始细胞5%(可留有一系或两系病态造血);外周血象在停止输血的情况下维持正常,无原始细胞。

(2)部分缓解:骨髓原始细胞至少减少50%,外周血的全血细胞减少有进步,输血减少。

2.美国Minnesoda保健中心提出的标准:

(1)完全缓解:骨髓增生正常,无残留白血病现象,外周血象正常或接近正常。

(2)部分缓解:骨髓中原始细胞显著减少,正常造血细胞有些恢复,但不能达完全缓解水平。

小儿骨髓增生异常综合征的护理

本病治疗需时间长,疗效欠佳,应有耐心与医生配合治疗以取得最好效果。

小儿骨髓增生异常综合征吃什么好?

1)注意营养,对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面,不要偏食。

2)冬虫夏草炖鸭冬虫夏草5g,鸭75g,生姜3片,黄酒5g,水200ml,适加盐油调味,文火炖2小时

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