小儿血管性血友病

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血管性血友病(von Willebrand disease,vWD)是一种复杂的止血功能缺陷的出血性疾病。1926年Erik von Willebrand首次报道本病,认为是血小板功能异常或血管异常所致。小儿患者常因家族遗传引起,是一类较常见的遗传性出血性疾病,男女都可罹病。现已明确von Willebrand Factor(vWF)质或量的异常引起vWD,伴有因子Ⅶ促凝血活性(Ⅷ∶C)降低。临床上有程度不一的皮肤黏膜出血倾向,血小板黏附性降低,出血时间延长。获得性血管性血友病可在多种疾病的基础上发生,少数患者可无基础疾病。小儿少见。

目录

小儿血管性血友病的病因

(一)发病原因

血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病。目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。

遗传性血管性血友病:多数患者为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传。男女均可患病,双亲都可遗传。在遗传性出血性疾病中,其发病率可能仅次于血友病,约为 (4~10)/10 万,为最多见的遗传性出血性疾病。但在我国本病的发生率较低。

获得性血管性血友病:是一种获得性出血性疾病,可在多种疾病的基础上发生,少数患者可无基础疾病。小儿少见,多继发于淋巴系统增生性疾病、获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病,无出血家族史。

(二)发病机制

1.遗传性血管性血友病:

vWF是一种多聚体糖蛋白,受第12号染色体基因的调控,长180kb。它由内皮细胞巨噬细胞合成,由最初合成的前-前vWF形成vWF二聚体,最后形成vWF多聚体,储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板α颗粒中。内皮细胞合成的vWF大部分以持续性方式分泌,与基质有强的结合能力,在血小板黏附血管内皮的过程中起重要作用。vWF减少时,因子Ⅷ的降解加快,Ⅷ∶C活性受到影响。在血管壁剪切力较高的小动脉,血小板黏附于损伤的内皮细胞下组织要依赖vWF的存在,vWF起着连接血小板膜表面和内皮结缔组织的作用。vWF水平减低或功能异常时,血小板不能黏附于受损的血管壁,临床上出现皮肤、粘膜自发性出血或损伤后出血不止。

vWD各型发病机制不同:

1型是vWF基因发生错义突变无义突变,引起vWF蛋白水平下降。分为常染色体隐性显性遗传两种,前者较少见,临床表现极严重。

2A型是vWF分子上28外显子发生错义突变。2B型因vWF分子上与GPIb结合的位点发生错义突变,vWF大多聚体与之结合增强,在血浆中易被清除。呈常染色体显性遗传。

3型突变方式为无义突变、基因缺失或mRNA表达缺陷。血浆及血小板中很少或几乎没有vWF蛋白。为常染色体隐性遗传,患者异常的vWF基因来自于父母双方。

2.获得性血管性血友病

涉及多种发病机制。最常见的是产生具有 vW 活性的抑制物,主要为 IgG ,也可为 IgAIgM ;其次为肿瘤细胞吸附 vWF ,使血浆 vWF 减少。

小儿血管性血友病的症状

1. 临床特点:表现为出血倾向。大多数患儿婴幼儿时期即有出血倾向,出血严重程度不一。出血倾向随年龄增长可自行减轻。

①多以皮肤黏膜尤其是鼻、牙跟出血、皮肤淤斑等。外伤、手术如拔牙、扁桃体摘除术后有过度出血。

②严重者可有胃肠道出血血尿

反复出血患儿易导致缺铁性贫血

④女性患儿发育到青春期可能出现月经过多

⑤患儿可有关节、软组织出血,极少数因颅内出血而危及生命。

2.临床分型 根据vWF交叉免疫电泳结果分为3型。

①1型:vWD量的异常。出血严重,可危及生命。

②2型:vWD质的异常。2型又分种亚型

2A型:血浆中大和中等大小多聚体缺乏者;

2B型:缺乏大多聚体且与血小板GPI b亲和性增加者;

2M型:vWF与血小板GPI b结合力降低者;

2N型:vWF与因子Ⅷ结合力降低者。其临床表现非常类似于轻型血友病A。

③3型:vWD患者血浆及血小板中多聚体通常检测不出或仅为低浓度水平。

诊断:

根据皮肤黏膜出血史,创伤或手术时有过度出血史,女孩有月经过多史,有家族史者符合常染色体遗传规律,应考虑本病的可能。进一步实验室检查出血时间(出血出血时间延长为本病主要特点,用IVY法较敏感。轻型病人出血时间可以正常,需反复多次检查),部分凝血活酶时间,血小板黏附率,阿斯匹林耐量试验,瑞斯托霉素聚集试验等可辅助诊断。RIPA、vWF交叉免疫电泳及vWF∶Ag多聚体分析有助于vWD分型。诊断要排除排除血小板功能缺陷性疾病

小儿血管性血友病的诊断

小儿血管性血友病的检查化验

vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同时期检验结果也可能不同,因此有必要重复检测。

1.血小板形态及计数正常。少数病人(2型vWD)可有血小板减少

2. 白陶土部分凝血活酶时间轻度延长,凝血活酶生成不良。

3.出血时间(Ivy法)延长,轻型病人出血时间可以正常,需反复多次检查。

4.血浆凝血因子检查 vWF∶Ag减低或正常,因子Ⅷ降低,部分2型vWD正常。用放射免疫电泳法及SDS聚丙乙酰凝胶电泳法可分析因子ⅧR∶Ag不同分子量的聚合物。

5.血小板功能检查 血小板黏附率降低或正常,vWF∶RcoF减低,2N型多正常。

6.血小板滞留(retention)试验采用Bowie法结果异常,而其他方法可以正常

7.阿司匹林耐量试验阳性。即口服阿司匹林0.6g后2小时及4 小时测BT比服药前延长2分钟以上.

8.分型检查

(1)vWF交叉免疫电泳,除1型外,其他类型可出现异常免疫沉淀图形。

(2)瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)减低,重症者几乎不发生聚集。2B型增高。可作为本病轻型或亚临床型的一种诊断方法。

(3) 血浆中及血小板中vWF∶Ag多聚体分析:1型为多聚体分布正常,2A型为大和中等大小多聚体缺乏,2B型为大多聚体缺乏,但存在部分中等大小多聚体,2M和2N型为多聚体分析正常,3型多聚体缺如。

9. 根据临床选择必要的检查,如B超X线检查等。

小儿血管性血友病的鉴别诊断

1.两种血管性血友病鉴别:

出血倾向相似,VW因子明显减少。获得性vWD无出血家族史,常有原发病的症状, vWF的Ristocetin辅因子活性(vWF∶RcoF)、vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低可于遗传性vWD鉴别。

2.本病尚需与下列疾病相鉴别:

血小板型vWD(Pseudo-vWD) 因血小板GPIb受体异常与vWF结合力增强,因而使血浆内的VW因子缺乏,引起类似血管性血友病的表现,需加以区别。有中等程度的血小板计数减少,出血时间延长,因子Ⅷ及vWF∶Ag减少,大多聚体缺乏,RIPA增强。此型与2B型vWD相似,但后者血小板计数正常。

血友病甲 为X-连锁隐性遗传,以肌肉关节出血为主,出血时间正常,凝血时间多延长。因子Ⅷ∶C下降,vWF∶Ag正常。与vWD的鉴别需依靠实验室检查

巨血小板综合征 因血小板膜GPIb缺乏,血小板减少伴外周血涂片血小板巨大为其特点,vWF∶As正常,出血时间延长。

血管性假血友病:是遗传性出血性疾病的最常见类型, 为常染色体显性遗传。该病患者的血液中帮助控制出血的冯维勒布兰德因子(vWF)质或量的异常引起血小板功能障碍,因此凝血止血时间变长。血管性假血友病通常没有其它出血性疾病严重,许多血管性假血友病患者可能不知道自己有这种病,因为他们的出血症状很轻。对绝大多数患者而言,此病对他们的生命影响很小或没有损害,除非严重受伤或需要手术。实验室检查可借助于阿司匹林耐量试验、血小板对瑞斯托霉素的诱导无凝集反应及vWF因子抗原(vWF∶Ag)测定等鉴别。

血小板功能障碍性疾病:需与轻型的血管性血友病相区别。轻型VWD经输入新鲜血浆或冷沉淀物,可使出血好转,出血时间及因子Ⅷ的有关活性恢复正常,而血小板功能障碍性疾病则疗效不明显。

小儿血管性血友病的并发症

过度出血可并发贫血;严重者可并发休克;

可并发关节软组织出血,关节出血可见关节肿胀压痛,活动障碍。

偶有血尿胃肠道出血,并发颅内出血而危及生命者。

小儿血管性血友病的预防和治疗方法

预防患病或是携带者的出生:

根据本组疾病遗传方式,对患者的家族成员需进行筛查,以确定其中病人和携带者,并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询,使他们了解遗传规律。婚前最好到医院血友病基因的检查,确定出生的后代是否有患血友病的可能。 对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断。应用PCR技术通过时早孕妇女羊水绒毛的检测,能对疑有vWDⅡ型及Ⅰ型中的极严重病例进行准确的胎儿产前诊断。

对已经患病的患儿:

应自幼养成安静生活习惯,加强护理,以减少和避免外伤出血,避免外伤及肌内注射,避免使用阿司匹林非类固醇类抗感染药物及其他影响血小板聚集的药物。如因患外科疾病需做手术治疗,应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。如是获得性的,要积极治疗原发病,具体的根据具体的疾病区别对待。

小儿血管性血友病的西医治疗

(一)治疗

遗传性血管性血友病为先天性遗传性疾病,尚无根治疗法。治疗目的即纠正出血时间和凝血异常,提高血浆中vWF和因子Ⅷ水平。因出血时间只与大分子多聚体有关,因此vWF的来源及多聚体组成成分非常重要。获得性血管性血友病主要是针对原发病的治疗。

1.支持疗法:患儿需加强护理避免外伤,除有抑制性抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外,均可使用家庭治疗。患者及其家属应接受有关疾病的病理生理、诊断以及治疗知识的教育,并在专业医师的指导下进行注射技术的培训,掌握熟练的操作技术,以便在患者出血时能够尽早实施因子治疗,以防止大血肿的形成、畸形残疾的发生。并应该有专业医师定期随访、咨询和指导。禁用阿司匹林双嘧达莫抗血小板药物,慎用抗凝药溶栓类药物。发热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)。

2.局部止血皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血包扎,或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处,大而深的伤口清创消毒后,以消毒棉球凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口,并加压包扎,局部冷敷。早期关节出血者,宜卧床休息,患肢夹板固定,置于功能位,冰袋和弹力绷带包扎。

3.替代治疗:首选冷沉淀物,常用的还有新鲜血液、新鲜血浆及新鲜冰冻血浆。这些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ,具有相同的止血效果。

冷沉淀物:系从冰冻新鲜血浆中分出,包括原有血浆中3%的血浆蛋白、20%~85%的Ⅷ∶C和大量纤维蛋白原。所含因子Ⅷ较新鲜血浆高5~10倍。须冷冻干燥存于-20°C下,室温下放1小时活性即丧失50%,故应于1小时之内输完。各药厂产品及剂量不一,用前应详细参阅说明书。严重病例应补充冷沉淀制剂,剂量为3O—50U/kg每24—48h注肿一次,有良好的疗效。

新鲜全血或血浆:输新鲜血补充缺乏的因于Ⅷ,为有效的止血措施。输血后Ⅷ:C在12—24h内逐渐升高,使出血倾向得到控制,但血小板瑞斯托霉素聚集作用及vWF在输血完毕后即迅速降低,所以输血对三者的效应不相一致。vWF半衰期36h,轻症出血者通常输注1次即可控制出血,重症出血者1次/d,维持3~4天,维持剂量减半。

手术前、后应输新鲜血、新鲜血浆或冷沉淀物。手术前2~4h输血浆10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上,以后1次/d,每次ml/kg,连用10天;或输冷沉淀物,每天10U/kg,直至伤口愈合。

凝血因子浓缩剂:不含vWF的因子Ⅷ浓缩剂仅能提高因子Ⅷ的水平,不能纠正出血时间,一般不作为首选制剂,每天15~20U/kg。本疗法适用于对DDAVP无反应者、2B型及3型vWD患者。新型因子Ⅷ浓缩制品如Humate-P,因含有高分子量的vWF多聚物,可替代冷沉淀物,剂量20~50U/kg。

4.药物治疗

DDAVP(1-脱氨-8-精氨酸加压素):DDAVP可增加vWF从内皮细胞释放入血的量,但不能纠正多聚物结构的异常,只能缩短出血时间,故在拔牙、大手术时须用冷沉淀物。2B型患者忌用,因可引起血小板减少使出血加重。3型患者因vWF缺乏,使用DDAVP无效。剂量为0.2~0.3μg/kg加入30ml生理盐水静脉滴注,15~20min滴完,每8~12小时1次;或鼻腔内滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸氨甲环酸等抗纤溶药物使用。不良反应有轻微心率加快,颜面潮红,DDAVP易导致水潴留引起低钠血症脑水肿,使用时需注意液体出入量平衡。

vWF抗体抑制剂:大约10%的3型vWD患者在输入含vWF的血浆制品后会产生vWF抗体。大剂量的人血丙种球蛋白静脉输注有效,因子Ⅷ和vWF活性增加。剂量为1.0/kg,1次/d,连用2天。

抗纤溶药物:氨基己酸(EACA)0.1g/kg,4次/d口服。氨甲环酸(AMCA)5mg/kg,3次/d口服;静脉注射5mg/kg,1~2次/d。上述两种药物应在DDAVP治疗的情况下使用,连用7天或直至血止。

雄性化激素达那唑(danazol)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少患者的出血作用。

肾上腺皮质激素:对产生vWF抗体者更为有效。

铁补:因慢性缺铁引起缺铁性贫血者,应给予铁剂治疗。

5 基因治疗:基因治疗可能是治愈该病的惟一方法,但是基因治疗目前仍不能广泛地应用于临床。

(二)预后

预后与临床分型、发作次数、出血部位有关,发病年龄越早,预后越差。重型患儿往往因颅内出血、手术后出血而死亡,但随治疗水平的提高,残疾、夭折者均明显减少。

小儿血管性血友病的护理

病人应尽量避免剧烈运动,但是,不运动也是对病人有极大的危害,适当小强度的运动锻炼可以增加体内凝血因子的含量。最适合血友病人的运动如游泳、自行车、走路等。

及时输凝血因子,当天有症状,当天就输凝血因子。这样凝血因子用量少,而且对自身关节不会造成变形等损伤。

注意保暖,避免外感风寒。 给予患者精神安慰,树立战胜疾病的信心。

调情志,重养生:精神刺激、情绪波动过大均可诱发出血

一旦由外伤或其他原因引起出血,要及时处置,这样引起的并发症后遗症都较轻。

小儿血管性血友病吃什么好?

以高蛋白、高维生素和少渣易消化食物为主。体质虚弱,气血两亏者,可服牛奶粥,人参大枣,山药,木耳,鸡汁,黄芪等。出血不止者,可服木耳,柿饼芥菜荷叶等粥。血友病人如果出现血尿,要多喝水;出血之后,多补充含蛋白及铁、钾、钠、钙、镁的食物,如肉、动物肝脏、蛋、奶等。

避免吃带皮玉米、竹笋、鱼刺、肉骨头和偏热及辛酸厚味,醇酒类食物。如羊肉狗肉辣椒、肥肉等。生花生米带衣150-250克(熟品180-300克),一日分三次吃完,连服7-10天。

食疗方:

花生米衣六钱,红枣10枚,水煎服。连用七天一疗程。

猪蹄500克,红枣250克,同炖成膏,每次匙,开水送服,日三次。

猪皮250克,红枣30克,煮沸,去沫,加姜片,共煮稀烂,每日服一剂。(或加猪蹄筋25克,调味同食)。

柿饼、藕节各30克,芥菜花15克,切碎,加水400亳升,煎至半量,每日一次,吃柿喝汤,连服15天。

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