肿瘤的遗传

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肿瘤的遗传(cancer genetics),从人群、个体、细胞分子水平上阐明肿瘤遗传的关系。从细胞水平看,恶性肿瘤就是一种遗传病。因为,恶化了的细胞如果不能把恶性特征遗传给子细胞,就根本不会发生临床上的肿瘤。但从家族和个体的水平看,一般认为只有大约3%的恶性肿瘤是遗传的,即由单个基因决定,依孟德尔显性或隐性规律遗传。如遗传性儿童肿瘤视网膜母细胞瘤和成人的家族性结肠肉病都是显性遗传性疾病,后者一般在30岁前后即开始恶化为结肠癌;再如着色性干皮病是一种隐遗传病,患者暴露于日光的皮肤眼结膜等部位在10岁前后即开始癌变。这类遗传性肿瘤大部分是各种遗传性综合征的症状之一。这种包括肿瘤在内的综合征至今已现有200多种,但由于它们都是罕见疾病,故在整个肿瘤发病率中所占分额甚少。至少占恶性肿瘤90%以上的其他常见肿瘤,如肺癌胃癌食管癌乳腺癌等,则多数学者认为系由环境因素引起,与遗传无关,并进而提出“90%的恶性肿瘤是由环境因素引起的,因此是可以预防的”这个著名的逻辑上无懈可击却未必可行的论断。综合在人群、个体、细胞和分子不同水平上积累起来的大量资料,可以认为,多数人体恶性肿瘤是环境因子长期、反复作用于某些人体细胞的遗传物质(基因组),使后者产生一系列改变的结果。因此,在研究肿瘤的病因、发病机理和防治时至少应把一半的注意力放到肿瘤遗传上去。随着对家族性癌、癌基因抗癌基因(亦称肿瘤易感基因)的深入研究,对肿瘤遗传的认识也发生了深刻的改变。至今已从人体和动物肿瘤中分离到上百种癌基因,这些癌基因的激活机制有点突变、重排和放大等不同方式。其中有些改变规律性地出现于某些特定的人体或小鼠肿瘤,如慢性粒细胞性白血病的细胞中几乎总可以发现t(9;22)(q34;q11),即9号染色体上的癌基因 abl易位到22号染色体bcr区内;恶性淋巴瘤细胞中的t(8;14)(q24;q32)涉及 8号染色体的癌基因 myc易位到14号染色体的免疫球蛋白重链基因区;视网膜母细胞瘤细胞内缺失或失活了两条13号染色体上的RB1基因;在神经母细胞瘤和某些晚期癌中常见到myc和ras族癌基因和放大等。这些发现进一步证明基因重排、缺失、放大和点突变等遗传物质改变的确是癌变和癌演进的基础。虽然这些恶性肿瘤并不都表现出家族性遗传现象。

对家族性癌的研究

美国密歇根大学医学院对1895~1913年间3600名癌患者的调查发现15%的患者有家族史。有四个调查得十分详细的大家族,其成员某些特定类型癌症易感性常染色体显性原发癌。至1932年已报道了1259名多发性原发癌患者,到1977年则已经超过30000 名。据各家报道在同一上皮覆盖面上发生多发性原发癌的频率大约在20~93%之间。事实上,许多死于第一次原发癌的患者失去了第二次患癌的机会,从而降低了上述估计。这个事实说明:对于某种肿瘤的易感性大约存在于某种组织的多个或全部细胞中。后来的研究发现,许多常见肿瘤(如成视网膜细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肾癌、食管癌等)中都有一部分表现出明显的家族聚集性,这类患者的发病年龄常比散发性患者提前,如果累及器官是成对的(如眼、乳腺、肾等),则这类家族性癌还表现出多发性和双侧性的特征。这种现象表明在这些家族中似乎有某个决定肿瘤发生的显性基因在起作用。然而,大量的人群调查和动物实验都表明恶性肿瘤是个涉及多个基因的多阶段过程,不是单基因遗传病。那么,如何解释上述呈显性遗传的家族性肿瘤,这类较少见或罕见的家族性肿瘤同常见的散发性肿瘤之间又存在什么关系,新的研究成果已经对此提供初步的解答。

二次打击(突变)模型

1960年末A.G.代努森即注意到视网膜母细胞瘤在一部分儿童中呈显性遗传,而在另一些患者中为散发。他搜集了100多例患者的资料,对肿瘤是否遗传、发病早晚、单发或多发(包括单侧或双侧)等进行了数学分析,并在此基础上提出二次打击(突变)模型的发病假说。认为成视网膜细胞变成肿瘤最少要经历二次突变。若第一次突变发生(或存在)于上一代的生殖细胞并遗传给下一代,则后者的每一个体细胞内都包含这一突变,故任一细胞内发生第二次突变即可发展成肿瘤。由于在大量的成视网膜细胞中发生几个第二次突变的机率甚高,故这些患者的肿瘤表现为家族性显性遗传,且发病年龄早,呈多发性或双侧性。对于那些没有从父母的生殖细胞中获得一次突变的患者来说,同一个成视网膜细胞必须先后发生两次突变才能癌变。由于这种情况的机率甚低,故发病年龄晚,而且呈单发性(单侧性)。努森并据此归纳出一个数学公式。随后,他又对其他呈类似发病情况的恶性肿瘤,如维尔姆斯氏瘤(肾母细胞瘤)和成神经细胞瘤等进行了类似的分析,发现都基本符合他的假说。这个假说第一次明确提出:家族性和散发性的同一组织类型肿瘤的发生具有相同的遗传基础,但这在相当长的时期内未能获得进一步的验证。后来肿瘤细胞遗传学者和分子遗传学者共同努力,采取最新技术,终于取得重大突破。首先,细胞遗传学家发现大约 5%成视网膜细胞瘤患者的体细胞中普遍存在一要有部分缺失的13号染色体 (13q14)。这说明该处存在着一个同这种肿瘤发生有关的基因(RB)。后来又发现有一个其活性易于检测的脂酶D基因(ESD)同RB基因紧密连锁。通过对正常人体细胞、患者体细胞和瘤组织中脂酶D的定量检查,发现正常人有两份脂酶D活性,患者体细胞中仅存在一份,肿瘤细胞中则完全缺如。在非家族性的散发性患者体细胞中具有同正常人同样的脂酶 D活性,但其瘤细胞同家族性肿瘤一样完全缺乏活性。这说明在遗传性成视网膜细胞瘤患者的体细胞中已经丢失了一份基因(第一次突变,来自上一代),而在瘤细胞中则两份均丢失(第二次突变)。染色体分析证明:瘤细胞中第二份RB基因的丢失主要由体细胞的染色体重组和重排造成。这就初步证明了努森的两次突变假说。1986~1988年先后有三个实验室用分子遗传学新技术分离到这个RB基因的mRNA,并对之进行了测序和所编码蛋白质的研究。这一RB基因被命为 RB1,其编码的蛋白质位于核内,具有调控基因表达的作用。至此,对成视网膜细胞瘤的研究不仅证明了努森的假说,而且发现了另一类参与人体 细胞癌变的基因。它们的存在可抑制细胞癌变,当它们纯合缺失(或失活)时细胞才能癌变。由于它们以纯合的方式起作用,故被称为隐性癌基因,由于它们的存在可抑制癌变,亦被称为抗癌基因或肿瘤抑制基因,由于其杂合携带者极易发生成视网膜细胞瘤,故亦被称为肿瘤易感基因。少数遗传性维尔姆斯氏瘤患者中亦已表现出规律性的染色体缺失 (11P14)和无虹膜症。1987年在家族性结肠息肉病患者体细胞中也发现一条 5号染色体长臂的缺失(5q21~22)。利用该区的 DNA标记现家族性结肠癌和散发性结肠癌细胞中均可出现该区的纯合丢失。这些资料说明:①很可能大部分人体肿瘤的发生都伴有某种抑癌基因的纯合丢失或失活。②某种罕见的家族性肿瘤和同一组织类型的常见的散发性肿瘤在分子水平上具有相同的发病机理。当前越来越多的实验室在致力于寻找这类肿瘤特异的易感基因,期中包括肝、乳腺癌、食管癌等常见肿瘤。第一个被发现的 RB1基因现已用于成视网膜细胞瘤的疾病前预测,包括产前诊断。这对检出该肿瘤的易感个体和进行预防、早诊和早治发挥了作用。

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