肾上腺性征异常综合征

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肾上腺性征异常综合征(adrenogenital syndrome),由于肾上腺皮质增生肿瘤使雄激素雌激素合成和分泌过多引起的男性化或女性化,或者因性激素分泌减少而引起的性分化异常。临床上表现为以性器官的形态和功能改变为主的症候群,这些症状随性别和年龄的不同而异。本病虽不常见,但诊治的早或晚,其预后迥然不同。
  先天性肾上腺皮质增生  为常染色体隐性遗传性疾病,主要由于在肾上腺皮质激素生物合成中,某些必需的酶的缺陷,故正常的皮质激素合成不足,继而促肾上腺皮质激素分泌增多,肾上腺皮质出现增生。常有不同程度的肾上腺皮质功能减退。大部分病例由于肾上腺产生雄激素明显增多,因此女性出现男性化或男性表现性早熟。少数病例因酶的缺陷不限于肾上腺皮质,也影响性腺的雌激素和雄激素的合成,以致性腺发育不全。一个家庭一般只出现同一类缺陷,男女发病比例1:1~1:4不等。多数患儿于出生时即显异常,但少数病人在儿童时期发育正常,至青春期后才发病,这种晚发病例特别容易被忽视。
  至今已知本病酶的缺陷有以下几种。
  21-羟化酶缺陷  最常见,占本病的80%以上。按其缺陷程度又分为单纯男性化型和男性化伴失盐型两类。
  ①单纯男性化型。本型占50~80%,为21-羟化酶部分缺陷所致。从孕酮转化为11-脱氧皮质酮,17-羟孕酮转化为11-脱氧皮质醇的步骤有了障碍,皮质醇的合成和分泌减少,若酶的缺陷是不完全的,通过反馈作用,下丘脑垂体相应的促激素增多,因此皮质醇和醛固酮的合成仍可能达到正常水平,但其前身物质,如孕酮、17- 羟孕酮在肾上腺皮质中堆积,且大量分泌到血液中,经肝脏代谢形成孕三醇等代谢物随尿排出。由于 17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮在肾上腺皮质内堆积,雄激素合成增多,尿17-酮类固醇(简称17-KS)和 17-生酮类固醇均增高。这种雄激素的增多,在女性表现为外生殖器异常,阴蒂增大,明显者似小阴茎,按胎儿期发病的早晚可分别见阴道和尿道合一个开口或有各自的开口,前者易被误诊为尿道下裂隐睾症腋毛阴毛过早出现,声音变粗,有喉结,身高迅速增长,骨骺过早愈合,故病人最后身材都较矮小,未接受治疗者在12岁时即不再长高,青春期乳房不发育,月经不来潮,因其内生殖器仍为女性型,故称为女性假两性畸形。男性患者表现为早熟性生殖器巨大畸形阴茎增大迅速,过早出现勃起和阴毛、液毛。儿童期睾丸大小与实际年龄相符,青春期后由于垂体的促性腺激素分泌受抑制,故睾丸呈未成熟状,常落后于实际年龄,与增大的阴茎不相称。患者抵抗力常减低,尤其当感染、手术或外伤应激时,病情可急剧加重,甚至出现肾上腺危象皮肤和粘膜常有色素沉着。血17-羟孕酮、尿孕三醇、17-酮和17-生酮类固醇都有明显增高。
  ②男性化伴失盐型。占总数的15~30%,主要由于21-羟化酶严重缺陷引起,孕酮和17α-羟孕酮的21-羟化作用皆有障碍,醛固酮和皮质醇均合成减少。一般在出生后第1周即开始有症状,患儿拒食呕吐腹泻、淡漠、脱水,在急性危象时有循环衰竭血压下降紫绀或苍白等。其男性化表现的程度常比单纯男性化型更明显。有高血钾、低血钠、低血氯和代谢性酸中毒等,若不及时治疗,常迅速死亡。因症状酷似小儿幽门狭窄并发胃肠道感染,故易误诊甚至进行手术,有时婴儿在未出现明显脱水和循环衰竭以前可因高血钾引起心脏停搏而突然死亡。可用糖激素治疗:主要是抑制过多的ACTH释放,减少雄激素等的过度产生;另一方面也替代了肾上腺分泌皮质醇的不足。通常采用氢皮质激素、皮质素强的松口服,开始5~10天宜大量,以达到迅速有效的对下丘脑—垂体—肾上腺的抑制,当尿17-KS抑制达正常水平时即迅速减量,摸索一合适的最小维持量保持其抑制作用,通常1~2周可减至维持量,可采取1/3量晨服,2/3量睡前服。当有应激情况时,药量需相应增加2~3倍,若有严重应激,则甚至需要增加10倍剂量。判断激素用量是否适当,可参考生长速度、骨年龄、尿17-KS或孕三醇排量,酌情调整药物剂量,女性患者需终生服药。男性患者有主张服至骨骺完全愈合,睾丸发育成熟,但中断治疗有一定危险性。治疗效果与酶缺陷的严重程度和开始治疗的早晚密切有关,应努力争取及早诊治。若2岁内治疗,患儿将获得正常的生长和发育。在2~10岁间治疗,可抑制骨骺的过度发育,预防过度迅速生长,但最后不能完全达到正常成人的高度,男性化的征象可被抑制。11岁以上开始治疗,则骨骺大多已愈合,身高增长较困难,男性化征象可被抑制,很快出现第二性征,乳房发育,月经来潮,成年女性可受孕并正常分娩。理盐激素的治疗适用于失盐型,有醋酸去氧皮质酮(DOCA)或 9α-氟氢皮质素。DOCA1mg肌注约相当于氟氢皮质素 0.05mg。参考血压、体重、浮肿及血电解质情况以调整剂量。轻型患者每天给食盐 2~5g可保持电解质平衡。若婴儿处于严重脱水和失钠状态,氯化钠用量根据年龄和体重静脉补充3~8g,同时静脉滴入DOCA和琥珀酸氢皮质素,一旦好转及时改为口服。不少病例随年龄的增长,对失盐的适应能力有所提高,病情有逐渐减轻的趋势。女性假两性畸形的阴蒂增大和阴唇融合需做矫形手术,最好在1~3岁时进行。手术时间太早,分离的阴唇易于再度融合,不易成功;太晚对患儿的精神心理不利。一旦女性假两性畸形患儿已误作男性抚养,多数不改变原社会性别,但理糖激素治疗后,卵巢功能恢复可导致月经来潮,乳房发育,主张切除卵巢和子宫,补充睾丸酮类药物。
  11β-羟化酶缺陷  约占总数的5%,由于11β-羟化酶缺陷,造成11-脱氧皮质醇、11-脱氧皮质酮、11-脱氧皮质酮和17-羟孕酮等在肾上腺皮质中堆积,且分泌至血液,经肝脏代谢,从尿排出的孕三醇和17-羟类固醇均增高,实际皮质醇的分泌比正常少。由于11-脱氧皮质酮的大量增加,有潴钠和排钾的作用,表现为高血压低血钾。应用理糖激素治疗血压可下降,但停药又复上升。雄激素生成过多,有男性化表现,尿17-KS和17-生酮类固醇均增高,治疗同21-羟化酶缺陷单纯男性化型。
  17α-羟化酶缺陷   较罕见。1966年首先报告本病。由于17α-羟化酶缺陷,故皮质醇、雌二醇和睾丸酮均合成减少。17-羟化作用的前身物质孕酮及其代谢产物孕二醇和不需17-羟化作用的11-脱氧皮质酮和皮质酮均高于正常。醛固酮一般低于正常。此酶不仅存在于肾上腺,也存在于性腺,因此性激素合成明显障碍,女性有原发性闭经,第二性征缺如;男性出生时外生殖器呈女性型或假两性畸形。患者有高血压、低血钾和碱中毒,用理糖激素可予纠正,在治疗中有可能产生肾上腺皮质盐类固醇缺乏症,须及时补充9α-氟氢皮质素。有性激素不足时,须相应补充。若出生时外生殖器似女性,已按女孩抚养,即使染色体组型为46XY,保留其原来的社会性别,切除睾丸,青春期后补充雌激素。
  18-羟化酶和18-氧化酶缺陷  甚少见,此两种酶缺陷致皮质酮、18-羟皮质酮转化为醛固酮步骤有障碍,因此有失钠、潴钾、脱水、厌食、呕吐、体重不增、低血压血浆肾素活性增加。而皮质醇和性激素不受影响,外生殖器正常。治疗应补充理盐激素。
  △5-3β-羟类固醇脱氢酶缺陷  凡是△5类固醇转变为△4类固醇必须此酶,故当其缺乏时皮质醇、醛固酮和活性强的雄激素均缺乏,男性表现为男性化不完全,有尿道下裂、隐睾和乳房发育等。女性呈轻度男性化,可有阴蒂增大。都有失钠、循环衰竭等表现,往往于出生后早期死亡,幸存者为不完全性酶的缺乏。
  22碳链酶缺陷  罕见。此酶缺陷致胆固醇不能转化为孕烯醇酮,故皮质醇、醛固酮和性激素合成都有障碍,肾上腺皮质有大量脂类物质沉积,引起类脂性肾上腺皮质增生。临床表现除了女性无阴蒂增大外与△5-3β-羟类固醇脱氢酶缺陷相仿。大多在婴儿早期死亡。
  17β-羟类固醇脱氢酶缺陷  又称17-酮类固醇还原酶缺陷,此酶缺陷使△4雄烯二酮转为睾丸酮有障碍,病儿外阴男性化不完全,呈男性假两性畸形,△4雄烯二酮与睾丸酮的比值比正常人明显增高。治疗切除睾丸和阴蒂,施阴道成形术,青春期后补充雌激素。
  17,20-裂解酶缺陷    此酶缺陷致肾上腺和睾丸合成性激素有障碍,表现为男性假两性畸形。血17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮及其代谢产物均增高。
  男性化肾上腺皮质肿瘤  较罕见,系肿瘤合成和分泌过多的雄激素。可发生于任何年龄,儿童多见于4~8岁,成人男性化肿瘤仅见于女性。恶性腺癌较良性腺瘤多见。应注意和先天性肾上腺皮质增生症相鉴别,中剂量地塞米松抑制试验和肾上腺CT扫描等检查对两者的鉴别有帮助。还应与卵巢和睾丸肿瘤相鉴别。治疗应尽早手术切除。
  女性化肾上腺皮质肿瘤  极少见。系肿瘤合成和分泌过多的雌激素。多见于25~50岁的男性,有女性化表现,双乳房胀痛、增生、色泽较深,性欲减退阳萎,睾丸缩小,精液减少。女孩可引起假性早熟、乳房增大、月经早现、生长和骨龄均加速。一般瘤体较大,体检可触及肿物,肾上腺B型超声检查和CT扫描检查对定位诊断有帮助。血和尿中雌酮、雌二醇和雌三醇浓度均增高,多数患者尿17-KS增高,地塞米松抑制试验不被抑制。本病恶性者居多,应尽快手术。若为腺瘤,术后大多可根治。

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