弥漫性大b细胞淋巴瘤

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　　可发生在结内和结外，原发结外的可高达40%，结外最常见的部位是胃肠道（胃和回盲部），其实可发生在结外任何部位，如皮肤、中枢神经、骨、睾丸、软 组织、腮腺、肺、女性生殖道、肝、肾、脾和Waldeyer环。原发于骨髓和/或累及到血液的情况罕见。某些形态学的变异型多见于特定的部位，如原发于骨 的DLBCL常常呈多叶核细胞。

常规诊断

1、 转移癌或恶性黑色素瘤
鉴别大细胞性淋巴瘤与转移癌或恶性黑色素瘤形态上有一定困难，免疫标记是解决这一问题的最好方法，但适当选择抗体进行标记是非常重要的。如ALCL型的DLBCL，30%的病例可以不表达LCA，60%病例表达EMA。如果没有足够的对比，抗体标记也可以误导诊断。
2、传染性单核细胞增多症
传染性单核细胞增多症免疫母细胞增生非常活跃，使其与大细胞淋巴瘤的鉴别困难。类似的旺盛的淋巴组织反应性增生也可见于其他的病毒感染和过敏反应。

治疗

单纯放疗
放射治疗曾经是 I~II 期侵袭性 NHL 的主要治疗手段，单纯放疗可以治愈约 50% 的早期病人。放疗剂量为 35~50 Gy ，局部控制率达 90% 以上。表 2 总结了 I~II 期中高度恶性 NHL （大部分为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）单纯放疗的疗效，5~10年生存率为 40%~60% ，但无病生存率仅为 31%~50% 。中国医学科学院应用单纯放疗治疗84例I期结内和结外NHL ，5 年总生存率达到 84% 。在韦氏环 NHL ， 34 例 I 期单纯放疗的 5 年生存率为90% ， 100 例 II 期单纯放疗的5年生存率为 61% 。 
a、18% 的病人同时接受化疗；b、所有病人年龄大于 70 岁； C 结内和结外中高度恶性淋巴瘤；
D 疾病相关生存率， 年龄 >60 岁的疾病相关生存率为 47% ，年龄 ≤60 岁为 75% 。
因此，放射治疗是早期侵袭性 NHL 的治愈手段之一，虽然目前综合治疗是标准治疗原则，但当肿瘤对化疗抗拒或病人不能耐受化疗，需要考虑根治性放疗。

综合治疗
从20世纪80年代后期开始，化疗加受累野照射的综合治疗方案逐步取代单纯放疗，成为中高度恶性或侵袭性 NHL 的标准治疗。有多项随机研究证明，综合治疗和单纯放疗或单纯化疗比较，显著改善了病人的无病生存率和 / 或总生存率。
（1）单纯放疗和综合治疗随机对照研究
为 改善 I~II 期中高度恶性 NHL 的生存率，开展了综合治疗和单纯放疗的随机对照研究。综合治疗改善了 I~II 期侵袭性 NHL 的生存率，单纯放疗的复发率比综合治疗高 10%~20% （表 3 ）。虽然临床 III 期研究的病例数比较少，某些研究中使用旧的 CVP 方案，而非标准的 CHOP 方案，但这些证据表明，化疗和放疗综合治疗显著改善了生存率， CR 率将近 90% ，无失败生存率和总生存率为 63%~85% 。
在早期的随机对照研究中大都采用放疗后化疗，此后，认识到隐性远处转移是 NHL 主要失败原因，综合治疗很快转变为化疗后放疗。最早 Landberg 等比较单纯放疗和放疗后化疗（以 CVP 方案化疗）的疗效，综合治疗改善了无病生存率和总生存率。此后的研究中采用了标准的 CHOP 化疗方案。 1993 年 Yahalom 等进行了一组小的随机研究，比较综合治疗和单纯放疗的疗效， 44 例 I 期低度恶性和中度恶性 NHL 接受单纯放疗或放疗后 CHOP 化疗， 7 年无复发生存率分别为 20% 和 86% （ P <0.03 ）。 Aviles 等在一组大的随机研究中证明了在 I 期韦氏环 NHL 的治疗中，综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（ P <0.05 ）。最近墨西哥的研究再次证明，弥漫性大细胞淋巴瘤放疗后 6 周期 CHOP 化疗的综合治疗优于单纯放疗，提高了无病生存率和总生存率（表 3 ）。 CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松； CVP, 环磷酰胺，长春新碱，强地松； CSVP ，环磷酰胺，链霉黑素，长春新碱，强地松。
* 韦氏环 NHL ，大部分为弥漫性大细胞淋巴瘤。

（2）单纯化疗和综合治疗随机对照研究
目 前全世界已经正式发表了三项大的随机对照研究，比较化疗加放疗综合治疗和单纯化疗的疗效。这些研究证明了 I~II 期侵袭性 NHL 综合治疗疗效优于单纯化疗（表 4 ）。另外，法国的一项研究认为，年龄小于 61 岁的更强化疗方案 ABCVP 疗效优于 CHOP 加受累野照射。 
* 韦氏环 NHL ，大部分为弥漫性大细胞淋巴瘤。CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松。SWOG8736 的随机对照研究包括 401 例大肿块 I/IE 期和非大肿块 II/IIE 期中高度恶性 NHL ，但未包括淋巴母细胞淋巴瘤， 75% 为弥漫性大细胞淋巴瘤。 37% 为结外原发病变， I 期占绝大多数，为 68% 。随机分为 8 个周期 CHOP 化疗组和 3 周期 CHOP 化疗加受累野照射组。综合治疗组和单纯化疗组的 5 年生存率分别为 82% 和 72% （ P =0.02 ）， 5 年无病生存率分别为 77% 和 64% （ P =0.03 ）。综合治疗组的毒副作用比单纯化疗组要低，严重的毒副作用分别为 30% 和 40% （ P =0.06 ）。
ECOG1484 从 1984 年到 1992 年进行了另外一组随机对照研究，入组条件为年龄大于 16 岁的成人早期弥漫性侵袭性 NHL ，根据工作分类包括弥漫性大细胞型、混合细胞型和小核裂细胞型， 82% 的病人为弥漫性大细胞淋巴瘤。临床分期包括 I/IE 和 II/IIE 期，临床 I 期可合并纵膈受侵、腹膜后淋巴受侵或大肿块超过 10cm 。大部分病人为临床 II 期，占 68% ，结外原发病变占 47% ， 31% 的病人为大肿块。 352 例可供分析的病人接受 8 周期 CHOP 方案化疗， 215 例（ 61% ）化疗后达 CR ， 98 例（ 28% ）达 PR 。 CR 病人随机分成 30Gy 照射组或未照射组， PR 病人均接受 40 Gy 受累野照射。放射治疗显著改善了化疗后 CR 病人的无病生存率（ 6 年 DFS ： 73% 比 56% ， P =0.05 ）、无进展生存率（ 6 年 PFS ： 70% 比 53% ， P =0.05 ）和进展时间（ 6 年 TTP ： 82% 比 71% ， P =0.06 ）。但两组生存率无显著差别，受累野照射组的 5 年、 10 年和 15 年总生存率分别为 87% 、 68% 和 60% ，单纯化疗组的相应总生存率为73% 、65% 和44%（P =0.24）。 71 例化疗后PR病人全部接受40Gy照射，6年FFS、TTP和OS分别为63% 、66% 和69% ，取得和CR病人同样的效果。
1996 年Aviles等治疗 316 例 I 期韦氏环 NHL ，根据工作分类，弥漫性大细胞和免疫母细胞型分别占 57.3% 和 21.8% 。病人随机分组接受放疗后化疗综合治疗、单纯放疗或单纯化疗，其 5 年总生存率分别为 90% 、 56% 和 58% ，相应 DFS 分别为 83% 、 48% 和 45% 。综合治疗疗效明显优于单纯放疗或单纯化疗，统计学上差别有非常显著意义（P<0.05）。
目前正在研究更强的化疗方案是否优于常规 CHOP 加受累野照射。法国的研究认为，老年 DLBCL 化疗后加用放疗未改善生存率。在年龄 <61 岁、无预后不良因素的 I~II 期侵袭性 NHL ，更强化疗方案 ABCVP 疗效优于 3 周期 CHOP 加受累野照射，但毒副作用明显增加。由于 ABCVP 的毒副作用大，高剂量化疗耐受性差，难以作为标准治疗，也需要更多的临床研究证实。
（3 ）综合治疗结果
化疗后放疗的综合治疗已被广 泛接受为成人 I ～ II 期 B 细胞来源中高度恶性 NHL 、特别是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的标准治疗。表 5 总结了综合治疗的成熟治疗结果， I ～ II 期弥漫性大细胞淋巴瘤综合治疗后的 5 ～ 10 年总生存率和无病生存率为 63 ％～ 85% 。 CHOP ，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强地松； CHVmP, 环磷酰胺，阿霉素，替尼泊甙（威猛），强地松。 NA: 未分析
A 癌症相关生存率为 82%
最 近， Shenkier 等应用 3 周期 CHOP 化疗加受累野照射治疗 308 例 I ～ II 期弥漫性大细胞淋巴瘤，其中 87% 为 B 细胞来源，取得了非常好的疗效。中位随诊 86 个月， 5 年和 10 年总生存率为 80% 和 63% ，相应无进展生存率分别为 81% 和 77% 。
中国医学科学院于1983 年至 1997 年收治 507 例韦氏环 NHL ，大部分为 B 细胞淋巴瘤，全组 5 年癌症相关生存率和无病生存率分别为 62% 和 51% ，临床各期 5 年癌症相关生存率分别为： I 期 91% 、 II 期 68% 、 III 期 35% 和 IV 期 20% 。 I 期单纯放疗和综合治疗组的 5 年癌症相关生存率分别为 90% 和 93% （ P = 0.823 ）， II 期分别为 61% 和 69% （ P = 0.079 ），综合治疗显著改善了 5 年无病生存率，分别为 62% 和 50% （ P = 0.037 ）。
这些研究证明， CHOP 方案化疗加受累野照射的综合治疗是目前 I/II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤或 I ～ II 期侵袭性 NHL 的标准治疗方案，但理想的化疗周期数仍是未解决的临床问题。从现有的研究证据来看， 3 ～ 4 周期 CHOP 方案化疗加放疗优于 6 ～ 8 周期 CHOP 方案化疗或单纯放疗。长期随诊已经证明，化疗同样能导致白血病、第二原发实体瘤和心血管疾病发病率增高。因此，预后好或预后不良的 I ～ II 期 DLBCL 综合治疗时应考虑有效而最少的化疗周期数，放射治疗则采用受累野照射，以降低第二原发肿瘤危险性，减少毒副作用。
3、早期 DLBCL 的预后分组
I ～ II 期弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的预后存在很大的差异，大肿块是影响预后的重要因素。根据临床分期、国际预后指数和大肿块，将早期 DLBCL 分为三组： I 或 IE 期 IPI=0 的病人，应用 3 周期 CHOP 方案化疗 + 受累野照射， 5 年生存率超过 90% ；而 I/IE 期和非大肿块 II/IIE 期合并 IPI≥1 ，应用 3 周期 CHOP 方案化疗 + 受累野照射， 5 年生存率为 70% ； II/IIE 大肿块、无论 IPI 如何， 8 周期 CHOP 化疗后 5 年生存率只有 50% （表 6 ），这组病人的预后接近于 III-IV 期病人，需研究更为有效的治疗方案。 
分期调整 IPI 的预后不良因素：任何 II 期，年龄大于 60 岁， LDH 增高，一般状态 >0 ～ 1 。

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