开普拓

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药物商品名:开普拓 Irinotecan Hydrochloride Infusion

药物通用名盐酸伊立替康 CPT-11

药物类别:其他类抗肿瘤药

分子式成分:开普拓。赋形剂的组成:山梨醇乳酸注射用水。溶液的pH值用氢氧化钠调到3.5。

制剂规格:淡黄色澄明液体。赋形剂的组成:山梨醇,乳酸和注射用水。溶液的pH值用氢氧化钠调到35。开普拓(CAMPTO)40MG/2ML,含40mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液,开普拓?(CAMPTO?)100MG/5ML,含100mg盐酸伊立替康静脉滴注浓缩液。

药理毒理:药效学特性:抑制细胞生长的拓扑异构酶I抑制剂(L-抗肿瘤和免疫抑制剂)。实验资料:伊立替康半合成喜树碱衍生物,是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38,而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强,且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤,从而阻断DNA复制叉,由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的,并特异性作用于S期。在体外实验中,并未发现伊立替康和SN-38可被P-糖蛋白MDR有效识别,且显示出对阿霉素长春花碱耐药细胞系仍有细胞毒作用。另外,在体内实验中,伊立替康对鼠肿瘤模型显示了广谱的抗瘤活性(PPO3胰导管腺癌,MA -16/C乳腺癌,C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(CO03胰导管腺癌,MA-16 /C乳腺癌,C38和C51结肠腺癌)并有抗人异种移植肿瘤的活性(Co-4结肠腺癌,MX-1乳腺癌,St-15和SC-6胃腺),伊立替康对表达P-糖蛋白MDR的肿瘤(长春新碱和阿霉素耐药的P3.88白血病)也有抗瘤活性。开普拓除具有抗肿瘤活性外,最相关的药理学作用为抑制乙酰胆碱酯酶

药 动 学:使用开普拓后,主要毒副作用的强度(如白细胞减少症腹泻)与母体药物和其代谢产物SN -38的曲线下面积相关。在单药治疗中,血液学毒性白细胞中性粒细胞下降至最低点)或腹泻的程度与伊立替康和其代谢产物SN-38的曲线下面积值显著相关。伊立替康和SN-38(其活性代谢产物)的药代动力学特性在I期临床试验中进行了研究,60例患者接受了推荐剂量方案的药物治疗,即30分钟静脉滴注开普拓100-750mg/m2。伊立替康的动力学曲线是非剂量依赖性的。在临床试验中登记的患者接受不同伊立替康给药方案,其药代动力学均相似。其血浆代谢既是二室的又是三室的。三室模型中第一阶段的平均血浆半衰期为12分钟,第二阶段为2.5小时,最终阶段为14.2小时。在使用推荐剂量350mg/m2静滴结束时伊立替康和SN -38达到血浆峰浓度,分别为7.7μg/ml,56ng/ml,其曲线下面积分别为34μgh/ml,451 n gh/ml,其稳态分布容积很大,并保持相对稳定,为剂量的函数,平均为157L/m2。机体总清除率平均值为15L/h/m2,且在同一患者的不同周期保持稳定。SN-38在不同个体其药物代谢参数变化很大。伊立替康和SN-38.24小时平均尿排泄率分别为使用剂量的19.9%和0.25%。关于伊立替康药代动力学的II期临床试验在72例肿瘤患者中进行。限制采样模型计算出的药代动力学参数与I期研究的参数十分接近。体外实验中,伊立替康和SN-38的血浆蛋白结合率分别约为65%和95%。药代动力学资料表明5氟尿嘧啶/亚叶酸与伊立替康之间没有协同作用。

适 应 证:晚期大肠癌患者的治疗。5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者,作为单一用药,治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。

不良反应:对765例接受单药治疗,使用推荐剂量350mg/m2的患者,及145例接受联合治疗,使用开普拓推荐剂量180mg/m2,每2周给药一次,联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸治疗的患者进行的研究表明,有一些不良反应可能与使用开普拓有关。胃肠道:迟发性腹泻:腹泻(用药24小时后发生)是开普拓的剂量限制性毒性反应。在单药治疗中:在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有20%发生严重腹泻。在可评估的周期内,14%出现严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注开普拓后第5天。在联合治疗中:在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中有13.1%发生严重腹泻。在可评估的周期内,3.9%出现严重腹泻。个别病例出现伪膜性结肠炎,其中1例已被细菌学证实(难辨梭状芽胞杆菌)。恶心呕吐:在单药治疗中,使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐。在联合治疗中,严重的恶心和呕吐发生率较低(分别为患者的2.1%和2.8%)。其他胃肠反应:腹泻及/或呕吐伴随与腹泻及/或呕吐相关的脱水症状已有报导。可发生与开普拓及/或氯苯哌酰胺治疗有关的便秘。在单药治疗中有少于10%的患者发生。在联合治疗中有3.4%的患者发生。少见发生肠梗阻或胃肠出血报导报道。罕见肠穿孔。其他轻微反应如:厌食腹痛及粘膜炎。血液学:中性粒细胞减少症是剂量限制性毒性。中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的;无论在单药治疗或联合治疗中,到最低点的中位时间为8天。在单药治疗中:78.7%的患者均出现过中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/mm3)占22.6%。在可评价的周期内,18%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3,其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。通常在第22天完全恢复正常。62%的患者,按周期为17%,出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(按周期为2.5%)出现感染;5.3%的患者(按周期为1.1%)出现严重中性粒细胞减少症引起的感染, 2例出现过中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/mm3)占22.6%。在可评价的周期内,18%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3,其中7.6%中性粒细胞计数<500/mm3。通常在第22天完全恢复正常。 6.2%的患者,按周期为1.7%,出现严重中性粒细胞减少症合并发热。10.3%的患者(按周期为2.5%)出现感染;5.3%的患者(按周期为1.1%)出现严重中性粒细胞减少症合并感染,2例导致死亡。贫血的发生率为58.7%(其中8%Hb<8g/dL, 0.9% Hb<65g/dL)。7.4%的患者(按周期为1.8%)出现血小板减少症(<100,000/mm3),其中0.9%的患者血小板计数£50,000/mm3,按周期为0.2%。几乎所有患者均在第22天恢复。在联合治疗中:82.5%的患者出现中性粒细胞减少症,严重者(中性粒细胞计数<500/mm3)占9.8%。在可评价的周期内,67.3%出现中性粒细胞计数<1,000/mm3,其中2.7%中性粒细胞计数<500/mm3。通常在7-8天内完全恢复正常。3.4%的患者(按周期为0.9%)出现严重中性粒细胞减少症合并发热。2%的患者(按周期为0.5%)出现感染;2.1%的患者(按周期为0.5%)出现严重中性粒细胞减少症引起的感染, 1例合并感染,1例导致死亡。贫血的发生率为97.2%(2.1%Hb<8g/dL)。32.6%的患者(按周期为21.8%)出现血小板减少症(<100,000/mm3),无严重血小板减少症出现(<50,000/mm3)。在上市后使用中,曾报道一例因抗血小板抗体导致外周血小板减少症的病例。急性胆碱能综合征:在单药治疗中9%的患者出现短暂严重的急性胆碱能综合征,而在联合治疗中仅为1.4%。主要症状为:早发性腹泻及其他症状,例如:用药后第一个小时内发生:腹痛、结膜炎鼻炎低血压血管舒张、出汗、寒战全身不适头晕视力障碍、瞳孔缩小、流泪及流涎增多。以上症状于阿托品治疗后消失。其他作用:早期的反应如呼吸困难肌肉收缩、痉挛感觉异常等均有报道。在单药治疗中少于10%的患者出现严重乏力,而在联合治疗中为6.2%。其与使用开普拓的确切关系尚未阐明。常见脱发,为可逆转的。在单药治疗中12%的患者在无感染及严重中性粒细胞减少症的情况下出现发热,而在联合治疗中为6.2%。轻度皮肤反应,变态反应及注射部位的反应尽管不常见,但也有报道。在与腹泻和/或呕吐有关的脱水患者或败血症患者中,少数病人出现肾功能不良、低血压或循环衰竭实验室检查:单药治疗:在无进展性肝转移的患者中,血清中短暂、轻至中度转氨酶碱性磷酸酶胆红素水平升高的发生率分别为9.2%、8.1%和1.8%。7.3%的患者出现短暂的轻至中度血清肌酐水平升高。联合治疗:在无进展性肝转移的患者中,血清中暂时性的SGPT、 SGOT、 碱性磷酸酶或胆红素水平升高(1度和2度)的发生率分别为15%、11%、11%和10%。暂时性的3度升高发生率分别为患者的0%、0%、0%和1%。未观察到4度升高。

相互作用:伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视,开普拓具有抗胆碱酯酶活性,具有抗胆碱酯酶活性的药物可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,非去极化神经肌肉阻滞剂可延长琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用,而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗配伍禁忌:尚不清楚。请勿与其他药物混合。

用法用量:剂量与用法:仅用于成人。推荐剂量:在单药治疗中(对既往接受过治疗的患者):开普拓 的推荐剂量为350mg/ m2, 静脉滴注30 -90分钟,每3周用一次。在联合治疗中(对既往未接受过治疗的患者):通过以下方案对与 5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(FA)联合应用的安全性和有效性进行了评价。 .开普拓加5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸(FA)的2周治疗方案。开普拓的治疗推荐剂量是180mg/m2, 每2周给药一次,持续静脉滴注30到90分钟,随后滴注亚叶酸和5-氟尿嘧啶。剂量调整:应在所有的不良反应恢复到NCI-CTC(国家肿瘤研究所通用毒性标准)分级标准的0或1级,且与治疗相关的腹泻完全缓解之后再进行开普拓治疗。在第二阶段的滴注治疗开始时,要根据上一次治疗中观察到的最严重的不良反应加以调整开普拓和5-氟尿嘧啶的剂量(如果应用此药),为有利于与治疗相关不良反应的恢复,治疗应推迟1-2周。当发生以下不良反应时,开普拓和/或5-氟尿嘧啶(如果应用此药)的剂量应减少15-20%:.血液学毒性(中性粒细胞减少症4级,发热性中性粒细胞减少症(中性粒细胞减少症3-4级,发热2-4级),血小板减少症及白细胞减少症(4级))。 .非血液学毒性(3-4级)。疗程:本药应持续使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。特殊人群:肝功能受损的患者:当患者的胆红素超过在正常值上限的10-15倍时(ULN),发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加,在此人群中应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限的15倍时,不可用开普拓治疗。肾功能不佳的患者:开普拓不宜用于肾功能不良的患者,这方面的研究尚未开展。老年人:未在老年人中做特殊药代动力学研究。但是,由于老年人各项生理功能减退的机率很大,选择剂量时须谨慎。在此群体中需要给予更加严密密切的病情监视。

禁忌症:慢性肠炎和/或肠梗阻炎性肠病和/或肠梗阻,对盐酸伊立替康三水合物或开普拓中的赋型剂有严重过敏反应史。孕期和哺乳期。胆红素超过正常值上限的1.5倍。严重骨髓功能衰竭。WHO-般状态评分>2。

规格价格:100mg/5ml/瓶

生产单位:英罗纳

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