垂体催乳素腺瘤

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垂体催乳素腺瘤(pituitary prolactinoma),一种最常见的激素分泌性垂体瘤。占此类垂体瘤的30~40%。过去诊断为无分泌功能的垂体嫌色细胞大腺瘤中的70%是催乳素(PRL)瘤,而微腺瘤中40%为PRL瘤。女性患者比男性多5倍。2/3女性患者是微腺瘤,多在20~40岁间,以高PRL血症溢乳闭经-不育三联症就诊。男性患者90%以上是大腺瘤,多在40~55岁间因肿瘤压迫鞍区组织就诊,也有性功能低减及不育。综合临床表现、血PRL水平、PRL分泌功能试验及影象学检查可获诊断。近年来主张用多巴胺激动剂溴隐亭来降低血PRL水平,使症状消失,恢复生育能力。经蝶途径垂体瘤切除术更适用于微腺瘤,放射治疗已较少用。

垂体PRL瘤位于垂体两翼,是上皮细胞组成的实质腺瘤,分泌过量的PRL。1970年代以来垂体PRL瘤的患病率增加约10倍,这是由于:①医生对此病的认识提高。②诊断和治疗方法进步,如血清PRL水平的放射免疫测定蝶鞍CT扫描检查、多巴胺(DA)能激动剂药物的应用、经蝶途径垂体瘤切除术等。③诱发因素增加。

目录

病因

由于兴奋和抑制PRL分泌的因素复杂,目前垂体PRL瘤的发病机制尚未阐明。可能的学说有两种:①垂体PRL瘤是由于下丘脑分泌调节PRL激素功能的紊乱。DA是张力性抑制 PRL分泌的下丘脑激素。已证实患者下丘脑DA的转换率是增高的,这不支持下丘脑DA抑制功能有缺陷。有些学者发现垂体瘤患者垂体门脉结构有异常,使到达垂体的DA减少,抑制PRL分泌的力量减弱,致PRL细胞增生成瘤。②垂体PRL瘤细胞本身有内在缺陷,如对DA抑制的敏感性减弱、DA受体数目和(或)亲和力异常、DA受体后缺陷等。至于寂静垂体 PRL瘤发展为功能异常垂体PRL瘤是自然发生,还是环境透发,也是未得到解决的问题。雌二醇(E2)能使PRL细胞DNA合成及mRNA转录加速,使PRL合成及分泌增加,而孕酮(P)能对抗E2兴奋PRL分泌的作用。口服避孕药妇女的血清 PRL值常轻度升高,约1/10可有溢乳,因此有些学者怀疑口服避孕药或体内E2及P间不平衡是妇女垂体PRL瘤形成的病因或为腺瘤临床表现的诱因,但这尚未能经流行病学调查及临床研究证实。

临床表现

有三大症候群:①垂体腺受压症候群。表现为完全性或部分性垂体前叶功能减退;②垂体周围组织压迫症候群。视被压迫的组织不同而有头痛视力减退视野缺损,甚至海绵窦综合征下丘脑综合征;③高PRL血症。垂体 PRL微腺瘤患者多仅有高PRL血症的临床表现。

高 PRL血症所致的内分泌功能紊乱的临床表现可分为男性和女性两种类型:

女性垂体PRL瘤

垂体PRL微腺瘤中90%是女性。表现为闭经-溢乳-不育三联症:①月经紊乱生理浓度的PRL有促黄体作用,但高浓度PRL可直接或通过DA间接抑制促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲性释放,致促黄体素(LH)脉冲性分泌减少或消失。 PRL还使垂体促性腺激素细胞表面的GnRH受体减少,并使卵巢受体对促进腺激素产生抵抗,致血中雌激素水平降低。给高 PRL血症患者以GnRH,垂体立即有LH和促卵泡素(FSH)的分泌,说明患者功能缺陷部位不在垂体而在下丘脑。5~7%的病人在青春期前发病者表现为原发闭经,在青春期后发病者先有黄体期缩短及无排卵月经,继而月经稀少,最后出现继发闭经。临床上继发闭经的女性患者(包括停避孕药者)中,约1/3是有垂体PRL瘤,PRL瘤在妊娠期长大,15%病人在产后方首次得到诊断。②溢乳。约1/3~1/2患者有溢乳,即有乳白色或淡黄色液汁由乳头流溢,多需挤压乳房时才有少量乳溢。由于乳腺的发育及乳汁的分泌依赖于催乳素、雌激素、孕激素生长激素糖皮质激素的综合作用,故部分高PRL血症患者可无溢乳。仅有溢乳但无闭经的患者中,大部分并无高PRL血症。③不育。高 PRL血症抑制雌激素正反馈所致的LH高峰及排卵,导致不育。垂体 PRL瘤患者的流产率可高达30%。④性功能障碍。患者血雌激素水平降低,约60%患者有性欲减退或缺如,性感丧失,性高潮缺如。阴道粘膜萎缩性交困难。⑤其他。约1/4患者伴有多囊卵巢,患者体重增加,有痤疮及多毛,尿17-酮类固醇及去氢异雄酮硫酸盐排量中度增高。高 PRL血症导致轻度男性化的机制尚不完全了解,药物所致的高PRL血症则无上述类固醇的改变。由于雌激素水平低,患者可有骨质疏松。有些患者还有肥胖水潴留糖耐量减低等代谢障碍

男性高PRL血症

垂体PRL大腺瘤中60%是男性。症状多隐匿。垂体PRL微腺瘤的临床表现主要来自高PRL血症,但垂体PRL大腺瘤还可压迫破坏垂体促性腺激素分泌细胞,致促性腺激素分泌过少,血睾酮水平降低。患者有性功能减退、睾丸较小、精液缺乏、精子减少、不育。少数患者有男性乳房发育及溢乳。垂体 PRL瘤男性患者应用睾酮制剂致血睾酮水平上升后,阳萎不见好转。应用小剂量溴隐亭使血PRL水平下降后,患者血LH水平比血浆睾酮水平先升高,阳萎消失,精子计数恢复正常。上述结果说明高 PRL血症主要引起下丘脑GnRH分泌及释放障碍。

诊断

垂体PRL瘤与垂体GH瘤、ACTH瘤不同,高PRL血症没有特异的症状和体征,常被患者及医生忽视,未能早期诊断。实验室检查主要依赖于血 PRL水平的测定和垂体影像学检查,垂体PRL分泌功能试验也可协助诊断。

血PRL水平测定

垂体PRL瘤的分泌功能主要由血PRL水平表示。患者血 PRL水平的高低依赖于腺瘤的大小、瘤细胞的分泌活性及肿瘤的侵袭性。正常妇女血清 PRL基础值≤25μg/L。由于正常人 PRL分泌节律是睡后其水平逐渐升高,至醒前1小时左右达高峰,然后下降。为避免在PRL高峰下降过程及应激时取血,应在醒后2小时至午餐前2小时间休息90分钟使血PRL水平波动最少时取血。正常妇女在卵泡期和黄体期血清 PRL水平相差不明显。妇女在妊娠首三月开始,血清PRL水平即开始上升,至妊娠末三月及分娩后可高达100~300μg/L。分娩后若不哺乳,血清 PRL水平在产后2~3月时下降至妊娠前水平。正常男性血PRL水平多<20μg/L,比正常女性略低。

测得血PRL水平升高后应鉴别以下可致高PRL血症的疾病:①垂体PRL瘤。②应用影响PRL释放或作用的药物,如抗精神病药物吩噻嗪、苯丙甲酮、止呕灵、硫蒽;降血压药甲基多巴利血平;止吐药胃复安西咪替丁(甲氰咪胍);阿片制剂吗啡美沙酮。③雌激素增多,如妊娠、口服避孕药。④下丘脑疾病或垂体门脉阻断,如脑炎、急性紫癜症;类肉瘤组织细胞增多症颅咽管瘤星形细胞瘤;外伤性或损伤性垂体柄切断;非PRL细胞垂体瘤影响垂体门脉血流者;靶区放射治疗后,空泡蝶鞍等。⑤其他内分泌疾病,如甲状腺功能减退肾上腺皮质功能减退。⑥神经性疾病,如胸壁感觉神经兴奋反映至乳腺者,吮乳及刺激乳头(PRL短暂升高)。上述各种原因引起的血PRL水平升高,一般都不超过100μg/L。药物引起的血PRL水平升高,多在停药后恢复,但某些药物特别是抗精神病药物可致 PRL高达 300μg/L以上。若血PRL水平>100μg/L,应想到 PRL瘤的可能,但仍须结合其他检查诊断。如血PRL水平达200μg/L以上,则在除外妊娠、哺乳或服药因素后,几乎仅见于PRL瘤。垂体PRL瘤患者血清PRL水平范围颇大,可从50~10000以上μg/L不等,早期患者可仅表现为夜间睡眠后PRL高峰消失。与其他肽类激素一样,PRL细胞分泌的激素分子有不均一性,目前至少发现分子量为154000、46000及24000三种分子,小PRL分子生物活性最高。若PRL瘤分泌小 PRL分子比例增加,则用放射免疫法测定的PRL免疫活性可低于其生物活性,而与临床表现有些差别。

PRL分泌功能试验

为深入了解垂体PRL细胞的分泌功能,可作以下功能试验,但患者对试验的反应个体差异较大,故其鉴别诊断价值受限。

① PRL分泌兴奋试验。常用三种试验方法:促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验,静脉注射TRH200~400μg,正常非孕妇女、正常产妇及垂体PRL瘤患者血PRL水平分别升高4、2及1倍左右,PRL峰值前者为数十,而后二者为数百μg/L。到达峰值时间前二者90%以上在注药20分后,而垂体PRL瘤患者 2/3在兴奋60~180分后。因此全面分析上三指标有助于诊断及鉴别诊断高PRL血症,但对药物引起的高PRL血症可能帮助不大;中枢多巴胺通路阻断试验,肌注胃复胺10mg或口服氯丙嗪25mg,正常妇女血PRL水平升高2倍以上,而PRL瘤患者无反应;PRL细胞的DA受体阻断试验,静脉注射呱双迷酮4mg,正常妇女血PRL升高2倍以上,PRL瘤患者无反应。

② PRL分泌抑制试验。口服左旋多巴0.5g或溴隐亭2.5mg,血清PRL水平正常妇女及多数垂体PRL瘤患者下降50%以上,约10%对溴隐亭治疗抵抗患者血PRL水平下降不明显。溴隐亭试验可用于预测垂体 PRL瘤患者对溴隐亭治疗的疗效。

垂体及鞍区影像学检查

蝶鞍 X射线平片及断层相大腺瘤表现为蝶鞍体积增大,鞍底下陷,鞍背竖立变薄及骨质吸收,微腺瘤常无异常表现。鞍区CT扫描,尤其是用碘造影剂加强和高分辨力扫描,提高了微腺瘤检出率,表现为局灶性低密度区、垂体柄移位、腺体增大、鞍膈膨隆及鞍底侵蚀、鞍区周围组织受侵或挤压等现象,多数学者认为垂体内局灶性低密度区最具诊断意义。近年来更有核磁共振扫描仪的检查,但影像学检查必须结合临床表现及血PRL水平综合诊断。

治疗

有药物治疗和手术治疗。

药物治疗

对不同的腺瘤治疗方法不同。

①  微腺瘤的治疗。主张用溴隐亭疗法,先从小剂量开始,于进餐中或睡前口服,以减少恶心呕吐无力鼻塞、位置性低血压等反应,渐渐加大剂量,继用2~6月患者溢乳消失,月经恢复正常,血PRL水平下降至正常,腺瘤缩小,且能受孕生育。若患者确已妊娠,可立即停用溴隐亭,但应定期追查临床表现及视野,观察妊娠有无使腺瘤生长。现认为溴隐亭无致畸胎作用。一般分娩后应继续用药,但1/6垂体PRL微腺瘤患者停溴隐亭后血 PRL仍维持正常水平。文献上也有报告用其他DA能激动剂,如硫丙麦角林麦角乙脲等治疗垂体PRL瘤者。

②  大腺瘤的治疗。对无严重蝶鞍周围组织受压患者亦可用溴隐亭治疗。患者妊娠后一般继续用药至分娩。若停用药物必须严密观察在妊娠过程中肿瘤有无增大。长期服用溴隐亭后,血PRL水平虽明显下降,但未至正常,患者仍有症状,用药量可减少但不能停用。对溴隐亭治疗无效的 PRL大腺瘤患者可能对雌激素拮抗剂三苯氧胺部分有效。

手术治疗

若肿瘤甚大,视交叉和下丘脑压迫明显,考虑垂体放疗,甚至手术治疗,根据临床情况选用经蝶或经额途径垂体瘤切除术,目前经蝶手术对侵袭性腺瘤的治愈率仅达50%左右。学者认为在手术前应用溴隐亭治疗一阶段,使肿瘤缩小,便于手术切除。对希望妊娠的大腺瘤患者,有的学者主张先给一疗程垂体放射治疗,仅为手术或溴隐亭的辅助治疗。

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