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通用名

缬沙坦胶囊  

商品名称

代文® Diovan  

英文名称

Valsartan Capsules  

成份

本品主要成分及其化学名称为:缬沙坦,其化学名为(S)-N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-5)-二苯-4]甲基}-缬氨酸

其结构式为:

分子式:C24H29N5O3

分子量:435.5

主要成份相关链接: 缬沙坦  

性状

80mg胶囊为浅灰色帽、肉色不透明胶囊壳,内容物为白色粉末。

160mg胶囊为深灰色帽、肉色不透明胶囊壳,内容物为白色粉末。  

适应症

治疗轻、中度原发性高血压。  

规格

80mg/粒:7粒/盒,14粒/盒,28粒/盒;

160mg粒:7粒/盒,14粒/盒,28粒/盒。  

用法用量

推荐剂量,代文80mg,每天一次。剂量与种族,年龄、性别无关。可以在进餐时或空腹服用(见吸收)。建议每天同一时间用药(如早晨)。

用药2周内达确切降压效果,4周后达最大疗效。降压效果不满意时,每日剂量可增加至160mg,或加用利尿剂

肾功能不全(严重肾衰见禁忌)及非胆管源性。无淤胆的肝功能不全患者无需调整剂量。

代文可以与其他抗高血压药特联合应用。  

不良反应

包括2316名患者的安慰剂对照试验,全面比较了代文和安慰剂的副作用

下表显示了10个安慰剂对照试验报告的不良反应发生情况,患者服用缬沙坦10-320mg/日最多为12周。2316名患者中1281人,660人分别服用80mg、160mg,所见的不良反应的发生与剂量及用药时间无关,因此,将各种剂量下发生的不良反应合并统计。不良反应的发生率与性别、年龄、种族无关。所有发生率≥1%的不良反应均列于下表中(无论是否与所研究的药物有关)。

代文(n=2316)% 安慰剂(n=888)%

头痛 9.8 13.5

头晕 3.6 3.5

病毒感染 3.1 1.9

上呼吸道感染 2.5 2.4

咳嗽 2.3 1.5

腹泻 2.1 1.8

疲劳 2.1 1.2

鼻炎 2.0 2.3

窦炎 1.9 1.6

背痛 1.6 1.4

腹痛 1.6 1.0

恶心 1.5 2.0

咽炎 1.2 0.7

关节痛 1.0 1.0

其他发生率低于1%的不良反应有:水肿无力失眠皮疹、性欲降低。这些不良反应是否与缬沙坦治疗有因果关系尚不知晓。

产品投入市场后,曾出现一些罕见的报道,包括:血管神经性水肿、皮疹、瘙痒及其他超敏反应血清病血管炎等过敏性反应。

实验室研究结果

罕见情况下,缬沙坦引起血红蛋白和血球压积降低。临床对照试验发现,缬沙坦治疗组血红蛋白和血球压积明显降低(>20%)的分别占0.8%和0.4%安慰剂组占0.1%。

临床对照试验发现中性粒细胞减少见于1.9%缬沙坦治疗患者、1.6%ACEI治疗患者。缬沙坦组血清肌酐、血钾、总胆红素显著升高者分别为0.8%、4.4%、6%,ACEI组分别为1.6%、6.4%、12.9%。

偶见肝功能指标升高。

对原发性高血压患者接受缬沙坦治疗来说,不需要监测特殊实验室指标。

【禁忌】

对任何成分过敏者

妊娠(见妊娠和哺乳)

对严重肾功能衰竭肌苷清除率<10ml/mim)患者尚无应用代文的经验。  

注意事项

低钠和/或血容量不足

极少数情况下,严重缺钠和/或血容量不足患者(如:大剂量应用利尿剂),代文治疗开始时,可能出现症状低血压。应该在用药之前,纠正低钠和/或血容量不足,或将利尿剂减量。如果发生低血压,应该让患者平卧,必要时静脉输注生理盐水血压稳定后恢复代文治疗。

肾动脉狭窄

12例因单侧肾动脉狭窄导致的继发性肾血管性高血压患者服用代文4天,没有引起肾血流动力学、肌酐、尿素氮(BUN)明显变化。由于其他作用于RAAS的药物可能使单侧或双侧肾动脉狭窄患者的BUN和肌酐升高,建议进行监测确保安全。

肾功能不全

肾功能不全患者需要调整剂量。

肝功能不全

肝功能不全患者不需要调整剂量。

轻至中度肝功能不全患者缬沙坦剂量不应超过80mg/日。

缬沙坦主要以原型从胆汁排泄胆道梗阻患者排泄减少(见药代动力学)。对这类患者使用缬沙坦应特别小心。

与其它抗高血压药一样,服药患者在驾驶,操作机器时应小心。  

孕妇及哺乳期妇女用药

早期(妊娠头3个月):妊娠种类B;动物实验表明对胎儿没有危害。

中期和晚期(妊娠第2,第3个3个月):妊娠种类D;有证据表明对人类胎儿有危险,但相对母亲获得的治疗益处而言,利大于弊。

鉴于血管紧张素11拮抗剂的作用机制不能排除对胎儿的危害。

妊娠中,晚期应用直接作用于RAAS的药物,可以导致胎儿伤害或死亡。胎儿从妊娠中期开始出现肾灌注,后者依赖于RAAS系统的发育,因此妊娠中晚期应用代文,风险增高。

与其他直接作用于RAAS的药物相似,代文不宜用于妊娠期,如果在用药期间发现妊娠,应尽早终止。

所有在宫内与药物接触过的新生儿应密切观察,保证足够的尿量防止高血钾、监测血压。必要时采用适当治疗措施(如再水化),清除药物

缬沙坦可以从兔的乳汁排出,目前沿无对哺乳期女性的研究,因此代文不宜用于哺乳期。  

儿童用药

代文用于儿童的有效性和安全性尚无相关研究。尚无儿童和药的经验。  

老年用药

尽管服用缬沙坦后,对老年人的全身性影响多于年轻人,但并无任何临床意义。  

药物相互作用

临床没有发现明显的药物相互作用。已对以下药物进行了研究。西米替丁华法令呋塞米地高辛阿替洛尔吲哚美辛、双氢克尿噻、氨氯地平格列本脲

由于缬沙坦几乎不经过代谢,临床没有发现相关药物在诱导或抑制细胞色素P450系统方面与之发生相互影响。

虽然缬沙坦大部分与血浆蛋白结合,但是体外实验没有发现它在这一水平与其他血浆蛋白结合药物(如双氯芬酸、呋塞米、华法令)发生相互影响。

与保钾利尿剂(如螺内脂氨苯喋啶阿米洛利)联合应用时,补钾或使用含钾制剂可导致血钾浓度升高。因此,联合用药需要格外注意。  

药物过量

虽然代文过量尚无经验,但其主要症状可能是明显低血压。若服药时间不长,应该催吐治疗,否则常规治疗给予生理盐水静脉输注。  

药理毒理

作用机制

肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的激活剂血管紧张II,是由血管紧张I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II与种组织细胞膜上的特异受体结合。它有很多生理作用,包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素II是一种强的缩血管物质,可发挥直接的升压效应,还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。

缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂,它选择性地作用于AT1受体亚型,AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应,AT2受体亚型与心血管作用无关,缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。

ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II,并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂一缬沙坦对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽和P物质的潴留,所以不会引起咳嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂临床试验证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%)(P<0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现,缬沙坦组,利尿剂组、ACEI组分别有19.5%、19.0%、68.5%患者出现咳嗽(P<0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体离子通道无影响。

药效

缬沙坦降低升高的血压,同时不影响心率。

对大多数患者,单剂口服2小时内产生降压效果,4-6小时达作用高峰,降压效果维持至服药后24小时以上。治疗2-4周后达最大降压疗效,并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。

突然终止缬沙坦治疗,不引起高血压“反跳”或其他副作用。

缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇甘油三酯血糖尿酸水平。  

药代动力学

吸收

缬沙坦口服吸收很快,其吸收量差异很大,平均绝对生物利用度为23%(23±7),在研究的剂量范围内,药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时,缬沙坦很少引起蓄积,在男性和女性中,血浆浓度相似。

进餐时服用缬沙坦,使AUC减少48%,血药浓度峰值(Cmax)减少59%。无论是否进餐时服用,8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax减少对临床疗效无明显影响,代文可以进餐时或空腹服用。

分布

缬沙坦绝大部分(94-97%)与血清蛋白结合(主要是白蛋白),1周内达稳态。稳态颁容积约为17升,与肝血流量(30升/小时)相比,血浆清除速度相对较慢(大约2升/小时)。

清除

缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(α相半衰期<1小时,终末半衰期约9小时)。

缬沙坦主要以原型排泄,70%从粪便排出,30%从尿排出。

特殊临床情况下的药代动力学

老年人

与青年志愿者相比,一些老年人(>65岁)缬沙坦全身组织浓度稍增高,但无临床意义。

肾功能不全患者

由于缬沙坦仅有30%从肾排泄肾功能与缬沙坦组织浓度间无明确相关性。因此,肾功能不全患者不必调整剂量(对严重肾衰、见禁忌)。尚未见关于透析患者的研究,但鉴于缬沙坦与血清蛋白高度结合,不大可能经透析清除。

肝功能不全患者

大约70%的缬沙坦以原型经胆汁排泄,缬沙坦不经生物转化,因此,缬沙坦全身组织浓度与肝功能不全无关。对非胆管源性,无淤胆的肝功能不全患者,不必调整剂量。胆汁性肝硬变或胆道梗阻患者,缬沙坦的AUC增加约1倍(见注意事项)。

【贮藏】

应保存于30℃以下的干燥处

【有效期】

3年

【批准文号】

80mg:国药准字J20020003号

160mg:国药准字J20020004号

【进口许可证号】

80mg:BX20010476

160mg:H20020532

【生产企业】

Novartis Pharma Stein AG【企业名称】 Novartis Pharma Stein AG

【地址】 Schaffhauserstrasse 4332 Stein,Switzerland

【省份/国家】 瑞士

【办事处】 上海市外高桥保税区华申路27号B1幢27楼

【包装企业】

北京诺华制药有限公司【企业名称】 北京诺华制药有限公司

Beijing Novartis Pharma Ltd

【地址】 中国北京昌平区永安路31号

【邮编】 102200

【省份/国家】 北京市

【电话】 010一65058833

【传真】 010一65057311

【主页】 www .pharma-novartis.com.cn

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