重症肌无力样综合征

跳转到: 导航, 搜索

各种因素导致神经-肌肉接头(NMJ)突触后膜乙酰胆碱受体(AchR)功能发生障碍,均可出现类似重症肌无力(MG)样临床表现骨骼肌活动后肌无力加重,休息后减轻,这组疾病统称为重症肌无力样综合征

目录

重症肌无力样综合征的病因

(一)发病原因

1.新生儿重症肌无力 MG母亲血清中AchR-Ab通过血-胎盘屏障进入胎儿血液循环,NMJ突触后膜AchR功能发生障碍,导致新生儿肌无力

2.先天性肌无力综合征 遗传和环境因素在本病发病中起一定作用。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 NMJ可释放Ach单位性释放量极少,AchR数量正常或减少。

4.慢通道综合征 是罕见的常染色体显性遗传病

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 是罕见的常染色体隐性遗传病

6.药物引起的重症肌无力 药物及毒素引起NMJ突触后膜AchR功能发生障碍,出现类似MG临床表现

(二)发病机制

1.新生儿重症肌无力 NMJ突触后膜AchR功能发生障碍,导致新生儿肌无力。虽然AchR-Ab阳性母亲怀孕时都会将此抗体传递给胎儿,并非所有胎儿都发病,新生儿肌无力程度与母亲患病严重程度、母亲血清AchR-Ab水平不相关,母亲处于缓解期时新生儿也可出现肌无力。

2.先天性肌无力综合征 自20世纪70~80年代MG自身免疫理论建立,确定该病形态学及生理学特征后,本病与家族性婴儿型肌无力区分就已明确。根据电生理及超微结构特征,至今已阐明6种明确的少见的先天性肌无力综合征,部分描述了许多其他类型特点。各种类型先天性肌无力都以独特的突触本身、突触前或突触后缺陷为特征,涉及突触前缺陷Ach再合成或包装障碍、突触囊泡缺乏,突触本身终板Ach酯酶减少,突触后缺陷AchR通道动力学异常伴或不伴AchR缺乏。家族性婴儿型重症肌无力病因可能是Ach合成及包装部位突触前膜功能障碍,因光镜及电镜检查时均未见AchR数量异常,电生理所见也与实验性半胆碱中毒相似。然而,Engel通过100余例先天性肌无力病人深入研究,系统地定义和分类这组疾病,指出约3/4的病例是突触后缺陷,13%是突触本身缺陷,8%是突触前缺陷所致。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 体外电生理研究显示,终板电位及微小终板电位延长,单一电刺激时终板电位可产生重复肌肉动作电位,重复刺激时波幅降低,中度强刺激表现先易化后衰竭;随意运动时运动单位电位波形和波幅多变,多相动作电位比例增加。病理改变:电镜研究显示运动神经末梢变小,可能是胆碱酯酶缺乏的代偿性特征,AchR数量正常或减少。

4.慢通道综合征 本病是AchR钙离子通道开放时间延长,导致终板电位延长,钙离子流入突触皱褶增加,皱褶内超载钙离子可产生流入电流,在突触肌浆膜内和近肌纤维区显示肌病特征。突触后缺陷伴有或不伴AchR缺乏。光镜显示有些病例Ⅰ型纤维占优势,纤维萎缩,小管集结,NMJ区有小空泡,纤维大小不等并有分叉,肌内膜肌束膜结缔组织增加。严重受累肌肉AchR减少,胆碱酯酶活性正常,未见免疫复合物。电镜显示病变累及突触皱褶和肌肉肌浆膜,邻近突触皱褶区退行性变,神经末梢缩小,突触囊泡密度增加。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 AchR缺乏可能反映合成减少、AchR嵌入细胞膜缺陷或AchR降解加速等。

6.药物引起的重症肌无力

(1)近年来发现大剂量青霉胺类风湿性关节炎(RA)疗效肯定,但大剂量长期应用青霉胺后,不少病人出现重症肌无力临床表现,符合NMJ突触后膜AchR疾病特征。肝豆状核变性虽然长期大量应用青霉胺治疗,却很少引起MG表现,迄今国际上仅有3例报道。本病病因及发病机制不清,可能是青霉胺本身对NMJ突触后膜AchR特异性选择性破坏或抑制。也有作者认为,青霉胺使RA病人出现MG很可能与RA本来就是自身免疫病,青霉胺在病人原有免疫功能障碍基础上启动针对神经突触后膜上AchR异常免疫应答所致,Vincent等在本病患者血清中检出AchR-Ab,认为是获得性自身免疫性重症肌无力,并非青霉胺对NMJ突触后膜上AchR直接破坏作用。

(2)当今临床应用的30余种药物(不包括麻醉药)可干扰正常人的神经肌肉传递,其中最重要的是氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics),已报道18种抗生素与肌无力有关,尤其新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanasig)、黏菌素(colistin)、链霉素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四环素(tetracycline);而庆大霉素(gentamicin)较少。已证明这些药物通过干扰神经末梢钙离子流量影响递质释放,肌无力病人应用这些药物将会导致严重后果,必要时可在呼吸器支持情况下应用。

某些免疫抑制药,如促肾上腺皮质激素(ACTH)、泼尼松,以及硫唑嘌呤等可通过神经末梢去极化或减少Ach释放,导致暂时性肌无力加重。

其他药物如抗胆碱酯酶药,尤其杀虫剂和神经毒气(nerve gases)均可导致瘫痪,是通过与胆碱酯酶结合阻碍Ach降解,运动终板始终处于去极化状态,对神经刺激不产生应答所致。

自然环境中存在的神经毒素已知许多可作用于神经肌肉接头,引起如同MG分布的肌肉瘫痪,自然神经毒素所致中毒对世界许多地方,尤其热带地区公众健康构成严重威胁。

常见的动植物毒素是:①肉毒毒素(botulinum):可与胆碱能运动神经末梢结合,阻止Ach最小释放单位的释放;②黑寡妇蜘蛛毒液(black widow spider venom):可使Ach大量释放,引起肌肉收缩,后因Ach耗竭导致肌肉麻痹,蛇和蜱毒液也是众所周知的动物毒素;③氯筒箭毒碱(右旋筒箭毒碱,d-tubocurarine)、琥珀酰胆碱(suxamethonium)及十烃季铵(decamethonium):均可与AchR结合,箭毒(curare)是从植物中提取;④有机磷酸酯(organophosphate):与Ach酯酶不可逆结合,马拉硫磷(malathion)及对硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;⑤鱼肉毒(ciguatera)及相关毒素:来自摄食某些腰鞭毛虫(dinoflagellates)的鱼类;⑥梭状芽孢杆菌(clostridium)。除有机磷酸酯发挥神经毒气作用,其余所有毒素作用都是暂时的。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力:用干扰素-α(IFN-α)治疗,可出现自身免疫性重症肌无力。

重症肌无力样综合征的症状

1.新生儿重症肌无力

(1)据估计MG母亲所生的活婴中仅12%~20%的患儿出现肌张力减低、哭声小、吸吮力弱等肌无力表现;其余婴儿血AchR-Ab可增高,但不表现肌无力。

(2)约78%的新生儿MG出生数小时至1天内出现肌无力及电生理表现,血AchR-Ab可增高,由于病儿本身不产生AchR-Ab,肌无力现象逐渐减轻直至消失,平均持续18天,很少超过2个月,血中AchR-Ab逐渐降低,以后不再复发。

(3)MG母亲怀孕时宫内胎动减少现象罕见,如出现提示胎儿肌无力严重,胎儿在子宫内长期不活动,出生后即关节弯曲,这种情况在母亲以后生产时还可出现。

2.先天性肌无力综合征

(1)患儿出生前胎动较少,出生或出生后不久即发病,新生儿期表现上睑下垂间歇性或进行性加重,延髓肌无力,面肌无力,常影响喂养。哺乳吸吮力弱,哭声微弱,哭时出现呼吸肌无力,均是提示先天性肌无力综合征的重要线索。病程一般无明显进展,全身性肌无力或有或无,一般不严重,可在6~7岁开始好转,但不能完全缓解。

(2)婴儿期或儿童期起病居多,持续运动可产生肌无力、波动性眼肌麻痹和异常疲劳感等,某些病例直至10多岁或20多岁才出现明显肌无力和易疲劳感。检查腱反射正常,多无肌萎缩。患者易发生呼吸道感染,常因发热、兴奋和呕吐等发生危象,引起潜在致命性肌无力,呼吸肌无力可导致通气量下降、呼吸困难缺氧性脑损伤。随年龄增长,危象发作可逐渐减少。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 本病均发生于男性,出生即出现所有骨骼肌无力和异常易疲劳。肌活检正常,光镜及电镜细胞化学检查发现Ach酯酶缺如。

4.慢通道综合征 婴儿、儿童或成人期起病,渐进性加重,可有数年的间歇期。典型肌无力表现可累及颈、肩和指伸肌,可有轻至中度上睑下垂,眼外肌活动受限,下颌肌、面部肌、上肢肌、呼吸肌和躯干肌等不同程度肌无力,下肢相对幸免。受累肌肉可见肌萎缩和易疲劳,严重受累肢体腱反射降低。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 常在婴儿期起病,临床症状及电生理特征与重症肌无力相似。肌肉活检显示AchR数量减少,胆碱酯酶正常。血清AchR-Ab阴性,终板区未见免疫复合物

6.药物引起的重症肌无力

(1)药物及毒素引起肌无力综合征起病急,症状持续数小时至数天,病人如不发生呼吸衰竭可完全康复,眼肌、面肌、延髓肌及肢体肌肉等均可受累。用药史、毒物接触史中毒史可为临床诊断提供重要依据。

(2)同种异体骨移植术后长期(2~3年)存活者可发生慢性移植排斥反应性疾病(chronic graft ver sus host disease),典型重症肌无力是局部表现。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力:Batocchi等(1995)报道2例恶性肿瘤病人用干扰素-α(IFN-α)治疗期间出现自身免疫性重症肌无力;Piccolo等(1996)报道1例慢性丙型肝炎病人用IFN-α治疗后发生MG;Mase等(1996)报道1例有易患MG遗传素质的丙型肝炎病人在IFN-α2a治疗期间发生严重MG。

依据不同临床类型临床表现及相关实验室与其他辅助检查,可做出诊断。参见临床表现及相关实验室检查、辅助检查内容。

重症肌无力样综合征的诊断

重症肌无力样综合征的检查化验

1.新生儿重症肌无力 出生数小时至1天内血AchR-Ab可增高,由于病儿本身不产生AchR-Ab,血中AchR-Ab逐渐降低,平均持续18天,很少超过2个月。

2.先天性肌无力综合征

(1)腾喜龙试验:通常阴性,但某些类型遗传性肌无力可为阳性。

(2)AchR-Ab测定:遗传性肌无力患者AchR-Ab阴性,如血清抗体增高可排除先天性肌无力综合征诊断。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 Ach酯酶缺如。

4.慢通道综合征 血清AchR-Ab缺如。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 胆碱酯酶正常;血清AchR-Ab阴性。

6.药物引起的重症肌无力 可疑药物及毒素检测。

1.新生儿重症肌无力 出生数小时至1天内出现肌无力及电生理表现,由于病儿本身不产生AchR-Ab,肌无力现象逐渐减轻直至消失。

2.先天性肌无力综合征 肌电图检查,肋间肌EMG检查显示,休息状态微小终板电位波幅正常,10Hz刺激神经5min后微小终板电位波幅下降,可导致终板电位和肌肉复合动作电位波幅降低。低频(<10Hz)重复电刺激显示波幅进行性递减,超强刺激后易化期变得不明显,衰竭期逐渐增高。针极EMG显示运动单元波形和波幅多变,单纤维肌电图显示颤抖(twitch)增宽和阻滞。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 肌活检正常,光镜及电镜细胞化学检查发现Ach酯酶缺如。

4.慢通道综合征 肌电图显示终板电位和微小终板电位延长约3倍,应用抗胆碱酯酶药延长更多,但并非所有肌肉微小终板电位波幅都降低,终板电位释放单位量正常。2Hz重复电刺激无力肌肉可出现肌肉复合动作电位波幅降低。在随意收缩反应中,运动单位电位波形或波幅多变。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 电生理特征与重症肌无力相似;肌肉活检显示AchR数量减少。

6.药物引起的重症肌无力 电生理特征与重症肌无力相似。

重症肌无力样综合征的鉴别诊断

主要是与重症肌无力(myasthenia gravis,MG)、Lambert-Eaton综合征,以及其他类型肌病相鉴别。

重症肌无力样综合征的并发症

瘫痪可能导致坠床、窒息、肺部或尿路感染,如因药物或毒素引起,尚有原发病表现。

重症肌无力样综合征的预防和治疗方法

尚无较好预防措施,有遗传家族史者,应进行遗传咨询产前诊断和选择性流产。不同临床类型均应注意瘫痪导致的坠床、窒息、肺部或尿路感染,如因药物或毒素引起,尚应积极治疗原发病,停用相关药物。

重症肌无力样综合征的西医治疗

(一)治疗

1.新生儿重症肌无力 治疗主要采用血浆交换及抗胆碱酯酶药,可加快新生儿肌无力痊愈,临床表现通常2周左右消失。

2.先天性肌无力综合征 抗胆碱酯酶药对面肌和全身骨骼肌无力疗效好,眼肌无力疗效欠佳。曾有危象发作的MG患儿,一旦发热应住院观察治疗,以防出现意外。为应付突然发生肌无力加重及呼吸肌麻痹,患儿父母应学会使用面罩式手控式囊式呼吸器肌内注射新斯的明等。与获得性自身免疫性MG不同,血浆交换、胸腺摘除及皮质类固醇治疗无效。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 该综合征尚无有效的治疗方法,Ach酯酶抑制药无效。

4.慢通道综合征 尚无有效的治疗方法,抗胆碱酯酶药治疗无效。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 抗胆碱酯酶药,如嗅吡斯的明(吡啶斯的明)等可缓解病人肌无力症状

6.药物引起的重症肌无力 药物引起肌无力治疗主要是停服致病药物,维持呼吸功能,试用葡萄糖酸钙、钾盐静脉滴注,逆转运动终板传导阻滞,服用抗胆碱酯酶药等。建议有家族性重症肌无力证据的病人不用或慎用IFN-α治疗。

(二)预后

不同临床类型预后各不相同,参见临床表现与治疗内容。

参看

关于“重症肌无力样综合征”的留言: Feed-icon.png 订阅讨论RSS

目前暂无留言

添加留言
个人工具
名字空间
动作
导航
推荐工具
功能菜单
工具箱