联合免疫缺陷病

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本病指一组兼有抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷的临床表现疾病。又可分为严重联合免疫缺陷病和部分性联合免疫缺陷病,病情严重程度变化较大。

目录

联合免疫缺陷病的病因

(一)发病原因

联合免疫缺陷病的病因,有的是先天致畸因素引起的,如骨髓多能造血干细胞发育不全;有的为常染色体或伴性染色体隐性遗传所致,如SCID、Wiskott-Aldrich综合征等。这些患者既表现了细胞免疫功能的缺陷,又表现了体液免疫功能缺陷。

1.严重联合免疫缺陷病,有常染色体隐性遗传性SCID,有ADA缺乏的SCID,X连锁隐性遗传性SCID,伴有白细胞减少的SCID等病因。

2.伴有血小板减少湿疹免疫缺陷病为X连锁隐性遗传,基本缺陷不明。

3.共济失调毛细血管扩张症为常染色体隐性遗传。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病,为淋巴细胞淋巴组织减少,胸膜结构异常,血清中各类免疫蛋白水平不一,有的增加或降低,有的正常。

(二)发病机制

由于先天常染色体隐性遗传,X连锁隐性遗传的基本缺陷,导致病体抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷。并产生相关临床疾病。病人胸腺小或退化,则循环血液中、淋巴结脾脏的淋巴细胞明显减少,脾脏的B细胞区的B细胞减少,或体内的淋巴细胞不显示T、B细胞标志,对植物血凝素不反应。共济失调毛细血管扩张症也是常染色体隐性遗传病,患者胸腺小,淋巴细胞少,缺乏Hassall小体,皮质髓质分界不清。淋巴结和脾脏淋巴滤泡发育不全,有Purkinje细胞变性小脑血管畸形皮肤表皮乳头静脉丛静脉扩张

联合免疫缺陷病的症状

1.严重联合免疫缺陷病 临床上多于出生后3个月内开始感染病毒真菌原虫细菌,反复发生肺炎慢性腹泻口腔皮肤念珠菌感染及中耳炎等。病儿生长发育障碍。体检一般不见浅表淋巴结扁桃体胸部X线检查不见婴儿胸腺阴影。给患儿输入含免疫活性淋巴细胞的全血,会发生移植物抗宿主病

网状组织发育不全是SCID的最重型。其特点是T、B系统免疫缺陷与严重粒细胞缺乏。大多因链球菌脓毒血症而于生后一周内死亡。SCID还可伴发骨发育不全,而导致短肢侏儒,并有毛发早脱、红皮病鱼鳞癣等损害。

腺苷脱氢酶(ADA)缺乏的SCID为常染色体隐性遗传临床表现与普通SCID相似,但骨损害较多,常累及肋软骨连接处、脊椎骨盆肩胛骨

2.伴有血小板减少湿疹免疫缺陷病临床表上男性发病。出生后即有血小板减少,常以出血为首发症状。血小板显著减少,可低至(10~30)×109/L。6个月后发生感染者多见,且随年龄而加重。病原体为嗜血性流感杆菌肺炎球菌白色念珠菌、卡氏肺孢子虫、疱疹病毒等。湿疹常在1岁左右发生,此外,常伴发过敏性疾病,如哮喘荨麻疹。常发生自身免疫疾病,如幼年型类风湿关节炎血管炎以及溶血性贫血。10岁以上儿童还可发生恶性疾病,如淋巴瘤急性淋巴细胞性白血病

3.共济失调毛细血管扩张症临床上在9~12个月时出现共济失调,也可迟至4~6岁才出现。毛细血管扩张症通常在3~6岁时出现,也可早在2岁或迟至8~9岁出现,病程呈进行性,随年龄的增长,神经系统症状和免疫缺陷也随之加剧。儿童期可出现鼻窦和呼吸道反复感染。青春发育期很少出现第二性征,大多数患者有智力发育障碍。有的患者可发生抗胰岛素糖尿病。常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病,又称Nezelof综合征。临床上多在婴儿晚期或幼儿期出现症状,主要有反复感染,可发生卡氏肺孢子虫病、风疹病毒巨细胞病毒感染。可有淋巴肿大,慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。

1.严重联合免疫缺陷病,依据临床表现如反复感染和实验室辅助检查可以作出诊断。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病,依据临床表现及实验室检查,如血小板减少、湿疹、易感染三联征、IgM降低,IgEIgA升高,不同程度的细胞免疫功能异常等。

3.共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia) 根据临床表现和免疫学检查可确诊。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病,又称Nezelof综合征。诊断主要依据下列特征:

(1)易发生各种感染。

(2)T细胞功能降低或缺如。

(3)不同程度的抗体缺陷。

联合免疫缺陷病的诊断

联合免疫缺陷病的检查化验

1.严重联合免疫缺陷病辅助检查 体液与细胞免疫功能均明显异常。通常:IgGIgAIgM很低,但少数病人可能有1~2项Ig正常。部分病例血液淋巴组织B细胞减少,而有些病例则可能基本正常。细胞免疫试验均异常,外周血T细胞数明显减少。T细胞功能试验亦明显异常。

2.伴有血小板减少湿疹免疫缺陷病,体液与细胞免疫均有异常。IgM降低,IgA及IgE升高,IgG正常或轻度降低。细胞免疫检查可有不同的异常。皮肤试验无反应,体外T细胞对PHA和刀豆素反应存在,但对特异抗原破伤风类毒素和混合反应异种细胞反应极差。T杀伤细胞单核细胞功能也有变化。血小板减少,中性粒细胞减少,嗜酸细胞增多。可有贫血

3.共济失调毛细血管扩张症,T、B细胞免疫功能有不同程度异常。可有淋巴细胞减少。T细胞计数降低或正常。对PHA或ConA的淋巴细胞转化试验低反应或正常。迟发性变态反应皮肤试验阴性。40%患者血清缺乏IgA,也有IgG4、IgG2和IgA2缺乏或IgE减少者。B细胞计数和NK细胞活性正常。脑电图肌电图异常。血清甲胎蛋白增高,肝功能异常,血清中可检出自身抗体

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病,淋巴细胞减少或正常,T细胞减少,T细胞功能有不同程度的缺陷,淋巴细胞对PHA和特异性抗原的反应降低或缺如,对异体淋巴细胞反应正常或降低,迟发性皮肤反应阴性。体液免疫也有不同程度缺陷,血清Ig正常、升高或降低。一些病例有中性粒细胞减少,嗜酸细胞增多。胸腺小,周围淋巴组织发育不良。

严重联合免疫缺陷病,胸部X线检查不见婴儿胸腺阴影。

联合免疫缺陷病的鉴别诊断

本病须与共济失调毛细血管扩张症(通常3~4岁发病)、Wiskott-Aldrich综合征(出生后即有血小板减少)、严重联合免疫缺陷病(体液和细胞免疫完全缺损)、Di George综合征与慢性黏膜皮肤念珠菌病(有正常抗体反应)鉴别。共济失调毛细血管扩张症,需与选择性IgA缺乏鉴别。

联合免疫缺陷病的并发症

1.严重联合免疫缺陷病可并发短肢侏儒,并有毛发早脱、红皮病鱼鳞癣等损害。

2.伴有血小板减少湿疹免疫缺陷病可并发湿疹,此外,常伴发过敏性疾病,如哮喘荨麻疹。常发生自身免疫疾病,如幼年型类风湿关节炎血管炎以及溶血性贫血。10岁以上儿童还可发生恶性疾病,如淋巴瘤急性淋巴细胞性白血病

3.共济失调毛细血管扩张症,有的患者可并发抗胰岛素糖尿病。常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病,可并发卡氏肺孢子虫病、风疹病毒巨细胞病毒感染。可有淋巴肿大,慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。

联合免疫缺陷病的预防和治疗方法

1.免疫缺陷病筛检和认证

(1)病史调查:了解患儿在出生前其母在妊娠期间有无风疹感染巨细胞病毒感染等,是否服过可能致畸的药物。

(2)发病年龄:患儿最早出现感染症状的时间,感染次数,如腹泻、皮肤上的脓性斑点等;发育缓慢的时间,婴儿出生后6个月的前后比较。

(3)家族史:免疫缺陷病儿如没有致畸因素,常伴有家族病史。有的是伴性染色体遗传,若其母系中有此病患者,则对诊断有助。有的是常染色体隐性遗传

(4)体格检查:体格检查及X线检查可对既往感染和支气管扩张及其后遗症取得证明。免疫缺陷病患儿共同表现发育不良。连续记录的身高、体重曲线,可能越来越接近、直至低于正常范围的下限。触摸不到淋巴结扁桃体小于正常。有些细胞免疫缺陷综合征抗体缺陷综合征患儿,可发生淋巴结病;共济失调性毛细血管扩张症患者,有毛细血管扩张共济失调表现。联合免疫缺陷症者,可能呈现短肢侏儒症。Chédiak-Higashi综合征患者有眼及皮肤白化症。

选择性抗体缺陷综合征常见的感染是化脓症和呼吸道感染。其病原多为葡萄球菌链球菌流感杆菌等。细胞免疫缺陷者易患真菌感染,如念珠菌感染病毒感染者预后不良,如麻疹、肺炎等。

(5)实验室检查:①血细胞计数:免疫缺陷病患者,白细胞总数可能减少。中性粒细胞淋巴细胞比例有异常变化。正常人的淋巴细胞为1.5~3.0×109/L,小儿可能偏高一些。经淋巴细胞分离液分离的单个核细胞,用E玫瑰花结反应和EAC玫瑰花结反应鉴别T、B细胞比例。或用荧光素标记抗体法进行OKT试验,检测T3阳性细胞,确定T细胞比例。同时,用荧光素标记抗体法检测T4和T8表面抗原的T细胞,以确定TH和TS的比值。正常人的TH与TS之比为1.2∶1~1.4∶1。②免疫球蛋白检测及免疫试验:取患者血清作免疫球蛋白的测定,主要测定IgG及其亚类含量,IgAIgM含量,并收集唾液检测SIgA含量。正常人的IgG亚类分γ1、γ2、γ3和γ4,总量为600~1600mg/100ml,平均为1240mg/100ml;血清IgA含量为200~500mg/100ml,平均为280mg/100ml;IgM含量为60~200mg/100ml,平均为120mg/100ml。免疫试验是检测患者抗体功能的。用患儿血清测量链球菌溶血素效价(抗“O”试验),因为婴儿出生后绝大多数都能受到乙型链球菌感染。也可以用破伤风类毒素(或噬细体?Xl74)给患儿接种,3周后检查抗毒素(或?X174抗体)产生情况,以确定Ig效应。特别是当血清Ig含量和种类无大的异常变化时,更应进一步证明抗体的特异性效应。③细胞免疫试验:除前述的淋巴细胞数T和B的比例、TH和TS比例检查外,还需进行以下功能检查:T细胞转化试验、白细胞趋化试验、吞噬细胞的吞噬和杀菌功能试验、B细胞转化试验、各种细胞毒试验等。细胞免疫功能体内测定法是直接反映免疫细胞的功能试验。可采用迟发型皮肤超敏试验,如患儿接种过卡介苗后可用结核菌素(OT)试验,或毛菌素、念珠菌素皮肤试验。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法,使受试者致敏,2~3周后再检查其皮肤过敏反应。植物血凝素的皮内试验,也可以检查其细胞免疫功能。④血清中补体检测:首先检测血清总补体活性。用致敏绵羊红细胞,加受试者不同量的新鲜血清,测定出溶血曲线。再按公式计算出受试者血清总补体活性。

此外,还可以检测各补体成分C1~C9的存在与否,主要是测定C3和C1q。

2.一级预防措施

(1)预防遗传性免疫缺陷:免疫缺陷的遗传因素占很大比重,尤其以严重者为最。因此,对有免疫缺陷倾向者,如反复罹患多发性化脓症者,无明显传染因子的腹泻者,经常使用抗生素抗感染者等,在婚前应作免疫学检查。提请免疫实验室进行免疫细胞、血清免疫因子及有关的细胞因子检测,以及体外、体内免疫功能检查。同时,要作遗传查询,包括男女双方的个人既往史、家族史、畸形体等。对有腭裂唇裂者可进一步检查胸腺和胸腺功能;皮肤白化者要检查其与Wiskott-Aldrich综合征的关系。

(2)预防致畸性的婴儿免疫缺陷:为避免胎儿致畸引起的免疫缺陷,除查询胎儿父母的个人既往史、家族史、畸形体等外,还要避免母亲在孕期受风疹病毒巨细胞病毒等感染,防止服用有致畸倾向的药物,防止有害射线,如γ射线、X射线辐照等等。产前检查中,要注意胎儿有否畸形,畸形儿可以中断妊娠

(3)预防继发性免疫缺陷:加强体育锻炼,保持身心健康。防止过度疲劳和营养不良。积极治疗可能导致免疫缺陷的传染性疾病,正确使用治疗药物、免疫抑制剂免疫调节剂;必要时补充缺失的免疫因子,保证免疫功能正常。

3.免疫缺陷病的二级预防措施 当怀疑为免疫缺陷疾患时,应尽早做出诊断,提请免疫实验室做检查。如果是婴儿要做好罹患感染和身体发育的记录,防止在6个月后的重症感染。

(1)抗感染:抗感染性治疗及防感染的清洁环境隔离,减少人际接触。

(2)输注非特异性免疫因子:婴儿可输注母血和正常人血浆。对严重细胞免疫缺陷者,不可输入全血,以防止移植物抗宿主病(GVHD)的发生。

(3)特异性免疫因子的补充:免疫球蛋白的补充,对体液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的输注,一般以每周50mg/kg体重为宜。也可以2周输注一次,剂量加倍即可。

(4)骨髓移植或胎肝细胞移植:这种方法对严重联合免疫缺陷病患者预防感染曾获得成功。其成功的关键是组织相容性配型要准确,否则,发生GVHD,预后不良。

(5)胎胸腺移植:对Di George综合征患者移植4~6个月的胎儿胸腺,可使患儿在1~3周内,细胞免疫功能部分转为正常或改善。这种移植仍存在着GVHD的危险。

(6)其他疗法:用胸腺肽(素)治疗某些细胞免疫功能缺陷者,有过成功的报道,它能使患儿淋巴细胞在体外试验中,许多项目得到改善,其血清免疫球蛋白浓度也增高。转移因子治疗Wiskott-Aldrich综合征或慢性黏膜、皮肤念珠菌病,半数受者临床上有进步,实验室检查有明显的改善。白细胞介素2(IL-2),具有很强的免疫增强作用,多种免疫缺陷病IL-2水平降低,有人试用外源性IL-2治疗SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治疗31例于6个月时被诊断为SCID的女婴,结果使患婴的T细胞免疫功能明显增强,临床症状显著改善。对严重联合免疫缺陷病,美国已有两例基因治疗成功的报道。这项复杂的疗法如果能使子代遗传基因正常,将是最好的预防方法。

联合免疫缺陷病的西医治疗

(一)治疗

1.严重联合免疫缺陷病的治疗 为了防止移植物抗宿主病发生,应将拟输的全血或血制品射线照射,以灭活免疫活性细胞,或采用冰冻过的红细胞

骨髓移植进行免疫重建是治疗本病最有效的办法。此外,也可移植胎肝或胎儿胸腺,但疗效有限。

对ADA缺乏型SCID,进行酶补充疗法:输入经照射的冰冻压缩红细胞15ml/kg,每2~4周1次,可获改善。另外,每周肌内注射一次大剂量聚乙烯乙二醇治疗ADA(PEG-ADA)也有较好的效果。其他治疗为防治感染及对症支持疗法

2.伴有血小板减少湿疹免疫缺陷病的治疗 配型骨髓移植效果最好,可完全纠正血小板免疫学异常。可予输血或输血小板,血小板减少可行脾切除术。控制感染,对症支持疗法。

3.共济失调毛细血管扩张症的治疗 除抗感染和物理治疗外,尚无特效疗法。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病,又称Nezelof综合征的治疗 无特殊治疗,主要为防治感染和对症处理。

(二)预后

1.严重联合免疫缺陷病预后不良,如无有效的治疗,如骨髓移植、酶替代治疗或予以严格无菌隔离,一般均在2岁前死亡。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病,预后不良,多因出血、感染及恶性病死亡。

3.共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia),本病呈进行性发展,患者往往死于严重感染或淋巴系上皮细胞恶性肿瘤

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病视病情而定,文献有生存至18岁的报道。

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