氯沙坦钾

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通用名氯沙坦钾

【英文名】Losartan Potassium

【商品名】科素亚

适应症】本品适用于治疗原发性高血压

【作用类别】血管紧张素II受体拮抗剂 (Angiotensin II Antagonists)

【剂型规格】50mg的片

【用法用量】

本品可同其他抗高血压药物一起使用。本品可与或不与食物同时服用。

成人 :对大多数病人,通常起始和维持剂量为每天1次 mg。治疗3-6周后达到最大降压效果。在部分病人中,剂量增加到每天1次 mg,可产生进一步的降压作用。

血容量不足的病人 (例如应用大量利尿剂治疗的病人) :可考虑采用每天1次 mg的起始剂量(见注意事项)。

老年病人或有肾损害病人 :包括做血液透析的病人,不必调整起始剂量。

肝功能损害病史的病人 :应该考虑使用较低剂量(见注意事项)。

【药理作用】

血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要活动物质,为强效的血管收缩剂,在高血压病理生理过程中起主要作用。血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺肾脏心脏),产生包括血管收缩醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时,它还能够刺激平滑肌细胞增殖。已证实另一种血管紧张素II受体亚型为AT2,但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。

氯沙坦是为合成的、强效口服活性药物。结合试验和药理学生物检测证明它能与AT1受体选择性结合。体内外研究表明 :氯沙坦及其具有药理活性的羧酸代谢产物(E-3174)可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素II所产生的相应的生理作用。与其他类的血管紧张素II拮抗剂相比,氯沙坦无激动作用。

氯沙坦可选择性地作用于AT1受体,不影响其他激素受体心血管中重要的离子通道的功能,也不抑制降解缓激肽血管紧张素转化酶激肽酶II)。所以,与阻断AT1受体无直接关系的作用如缓激肽介导的效应或水肿(氯沙坦1.7%,安慰剂1.9%)与氯沙坦无关。

【药代动力学】

吸收 :本品口服吸收良好,经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其它无活性代谢物。生物利用度约为33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在1小时及3-4小时达到峰值。本品与食物同服时,氯沙坦的血浆浓度没有明显变化。

分布 :氯沙坦及其活性代谢产物的血浆蛋白结合率≥99%,主要是与白蛋白结合。氯沙坦的分布容积为34升。在大鼠体内进行的研究显示氯沙坦几乎不能通过血脑屏障

代谢静脉注射或口服氯沙坦后,约14%的剂量会转化为活性代谢产物。经静脉注射或口服14C标记的氯沙坦钾,循环血浆中的放射活性主要来自于氯沙坦及其活性代谢产物。试验中,约1%的个体仅有很少量的氯沙坦转化为活性代谢产物。除活性代谢产物外,也有非活性代谢产物产生,包括丁基侧链的羟化产生的2种主要代谢产物和少量的N-2葡萄糖苷酸四唑。消除 :氯沙坦及其活性代谢产物的血浆清除率分别为600 mL/分钟和50 mL/分钟。肾清除率分别为74 mL/分钟和26 mL/分钟。口服氯沙坦钾时,约4%的剂量以原形经尿液排泄,6%的剂量以活性代谢产物的形式经尿液排泄。口服氯沙坦钾达200 mg时,氯沙坦及其活性代谢产物的药代动力学为线性。口服给药后,氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降,终末半衰期分别为2小时和6-9小时。每日1次给药100 mg时,氯沙坦及其活性代谢产物在血浆中均无明显蓄积。氯沙坦及其代谢产物经胆汁和尿液排泄。人口服14C标记的氯沙坦时,35%的放射活性出现在尿中,58%出现在粪便中。对人静脉注射14C标记的氯沙坦时,尿和粪便中的放射活性分别为43%和50%。

【毒理】

雄性小鼠口服氯沙坦钾其LD50为2248 mg/kg(6744 mg/m2,是推荐的成人每天最大剂量的1124倍)。小鼠和大鼠口服本品其显著的最小致死量分别为1000 mg/kg(3000 mg/m2)和2000 mg/kg(11800 mg/m2),分别是推荐成人(按50 kg体重计算)每天最大剂量的500倍和1000倍。通过对猴子进行3个月,大鼠和狗进行1年的多次口服给药的一系列毒性试验来评价氯沙坦钾的潜在毒性,未发现会阻碍在治疗剂量水平上服药。给予大鼠和小鼠最大耐受剂量的本品,观察时间分别达105周和92周时,未发现氯沙坦钾有致癌作用。体外碱洗脱试验和染色体畸变试验表明,使用相当于人用推荐治疗剂量所能达到的最大血浆浓度的1700倍的氯沙坦钾无直接的致突变作用。每天给雄性和雌性大鼠分别口服氯沙坦钾150和300 mg/kg,未发现本品对生殖能力有影响。氯沙坦钾对大鼠胚胎新生儿会产生不良反应,包括体重下降、死亡和/或肾毒性。此外,服药大鼠乳汁中氯沙坦钾及其活性代谢产物的浓度较高。

【不良反应】

临床实验发现本药耐受性良好,不良反应轻微且短暂,一般不需终止治疗。应用本品总的不良反应发生率与安慰剂类似。

在对原发性高血压的临床对照研究中,发生率≥1%,与药物有关、发生率比安慰剂高的唯一不良反应是头晕。另外,不足1%的病人发生与剂量有关的体位性低血压。尽管皮疹在对照临床试验中的发生率较安慰剂低,但也有个别报导。在这些原发性高血压的双盲对照临床研究中,应用本品后,不论是否与药物有关,发生率≥1%的不良反应有 :(科素亚n=2085,安慰剂n=535)

全身反应腹痛1.7%(安慰剂1.7%)、虚弱/疲劳3.8%(安慰剂3.9%)、胸痛1.1%(安慰剂2.6%) 、水肿/肿胀1.7%(安慰剂1.9%)。

心血管系统心悸1.0%(安慰剂0.4%)、心动过速1.0%(安慰剂1.7%)。

消化系统腹泻1.9%(安慰剂1.9%)、消化不良1.1%(安慰剂1.5%)、恶心1.8%(安慰剂2.8%)。

肌肉骨骼系统背痛1.6%(安慰剂1.1%)、肌肉痉挛1.0%(安慰剂1.1%)。

神经/精神系统 :头晕4.1%(安慰剂2.4%)、头痛14.1%(安慰剂17.2%)、失眠1.1%(安慰剂0.7%)。

呼吸系统咳嗽3.1%(安慰剂2.6%)、鼻充血1.3%(安慰剂1.1%)、咽炎1.5%(安慰剂2.6%)、鼻窦疾患1.0%(安慰剂1.3%)、上呼吸道感染6.5%(安慰剂5.6%)。

除上述不良反应外,至少2个病人/受试者使用氯沙坦后发生严重不良反应或发生率<1%的其他不良反应如下,不能确定这些事件是否与氯沙坦有因果关系。

全身 :面部浮肿,发烧,直立效应,昏厥

心血管系统心绞痛,II度房室传导阻滞心血管意外低血压心肌梗塞心律不齐包括心房颤动,心悸,窦性心动过缓,心动过速,室性心动过速心室颤动

消化系统食欲减退便秘牙痛口干胃肠胀气胃炎呕吐

血液系统贫血

代谢痛风

骨骼肌肉系统 :臂痛,髋部疼痛,关节肿胀,膝痛,骨骼肌肉痛,肩痛,僵硬,关节痛关节炎纤维肌痛,肌无力

神经/精神系统焦虑焦虑症共济失调意识模糊抑郁,梦异常,感觉迟钝,性欲降低,记忆力减退,偏头痛神经过敏感觉异常,外周神经病,恐慌症,睡眠异常,嗜睡,震颤,眩晕

呼吸系统呼吸困难支气管炎,咽部不适,鼻出血鼻炎,呼吸系统出血

皮肤脱发皮炎皮肤干燥,瘀癍,红斑,潮红,光敏感,瘙痒,皮疹,出汗,荨麻疹

特殊感觉视力模糊,眼睛烧灼感和刺痛感结膜炎味觉错倒,耳鸣视敏度下降。

泌尿生殖系统阳痿夜尿症尿频尿道感染

在高血压伴左心室肥厚患者中进行的一项对照临床试验中,本品通常可很好耐受。最常见与药物有关的不良反应是头晕、乏力/疲乏和眩晕。

在LIFE研究中,在基线时无糖尿病的病人中,氯沙坦钾组新发生糖尿病的发生率较阿替洛尔组低(分别为242位比320位,P<0.001)。因为本研究中无安慰剂组,还不清楚此结果是代表了氯沙坦钾的益处,或阿替洛尔的不良反应。

在2型糖尿病伴蛋白尿病人中进行的一项对照临床试验中,本品通常可很好耐受。最常见的与药物有关的不良反应是 :乏力/疲劳,头晕,低血压和高钾血症(见注意事项,低血压和电解质 体液平衡失调)。

本品上市后已报告的其他不良反应包括 :

过敏反应血管性水肿(包括导致气道阻塞的喉及声门肿胀,及/或面、唇、咽和/或舌肿胀)在极少数服用氯沙坦治疗的病人中有报道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制剂在内的其他药物而发生过血管性水肿。脉管炎,包括亨诺克-舍恩莱因(亨-舍二氏)紫癜已有极少报道。

胃肠道反应肝炎(少有报道),肝功能异常,呕吐。

血液系统 :贫血,血小板减少(少有报道)。

肌肉骨骼系统肌痛,关节痛。

神经/精神系统 :偏头痛,癫痫大发作,味觉障碍。

呼吸系统 :咳嗽。

皮肤 :荨麻疹,瘙痒,红皮病

高钾血症和低钠血症已有报道。

国内有1例与药物有关的不明原因死亡的自发报告。

实验室检查结果 :在原发性高血压临床对照试验中,很少有应用本品的病人在实验室参数方面出现临床上有重要意义的变化。

1.5%的病人出现高血钾症血清钾>5.5 mEq/L)。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中进行的一项临床研究中,氯沙坦组和安慰剂组分别有9.9%和3.4%的病人出现高钾血症(见注意事项,低血压及电解质/体液平衡失调)。

ALT的升高较罕见,并在停药后恢复正常。

肌酐血尿素氮∶在原发性高血压病人中,单独使用本品有不到0.1%的病人观察到血尿素氮或血清肌酐轻微升高。

血红蛋白血细胞压积 :在单独用本品治疗的病人中经常出现血红蛋白和血细胞压积的轻度下降(分别平均下降约0.11% g和0.09%体积),但很少有临床重要性,没有病人因为贫血而中止服药。

肝功能检查 :偶尔有肝脏酶和/或血清胆红素升高。在单独用本品治疗的原发性高血压病人中,1个病人(<0.1%)由于这些实验室检查结果而停止服药。

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