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癌基因肿瘤基因是指在自然或实验条件下,具有潜在的诱导细胞恶性转化的基因。在研究逆转录病毒时发现,将某些逆转录病毒的基因片段嵌入细胞基因中,并使这些基因迅速地表达,结果是被嵌入的细胞呈恶性转变,特别是如果将这些逆转录病毒进入正常细胞染色体DNA的特定部位,就能很快地改变这些连接部位的基因表达,而使细胞癌变。从目前的资料分析(表8-9),引起细胞恶变功能的基因已达30余种。

表8-9 常见癌基因类肿瘤标志物

癌基因 细胞株或原发肿瘤 相关肿瘤
N-myc 细胞株 神经母细胞瘤视网膜母细胞瘤肺癌小细胞
原发肿瘤 神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤
C-erb-2 原发肿瘤 胃腺癌、肾腺癌乳腺癌
N-ras 细胞株 胃腺癌
C-myc 细胞株 乳腺癌、胃腺癌、肺癌(巨细胞
原发肿瘤 急性粒细胞白血病结肠腺癌
H-ras 细胞株 黑色瘤
原发肿瘤 膀胱癌皮肤鳞癌
K-ras 细胞株 结肠癌骨肉瘤
原发肿瘤 膀胱癌、胰腺癌卵巢癌

(一)ras基因家族及其表达产物

1980年Langbcheim等通过基因转染实验发现了与Harvery及Kristein小鼠肉瘤病毒相似的细胞癌基因,即c-Ha-ras(1)基因,定位于第11号染色体的11p15区;c-Ha-ras(2)基因为伪基因(pseudogene),定位于X染色体上;c-Ki-ras(1)基因为伪基因,定位于第6号染色体6p11-p12区。Ras基因编码产物为p21ras蛋白,其本质为膜相关的G蛋白,具有GTP酶的活化性,参与信号传导

当机体发生肿瘤时,编码p21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸核苷酸可以发生点突变,突变型的p21ras蛋白不具有GTP酶活化,无法使GTP水解为GOP。另外尚可在肿瘤中发现p21ras蛋白表达过度。

⒈可用于ras基因检测的方法

⑴PCR-SSCP(单链构象多态性,singlestrandcomformatinpolymorphism)、DGGE(变性梯度凝胶电泳,denaturedgradientgelelectrophoresis)、PCR-ASO等位基因特异性寡核苷酸杂交,allelespecificoligonucleotide)和测序技术(sequencing):探测点突变。

免疫组织化学:用RAP-5单抗

⑶Southern印迹法及Northern印迹法。

⑷ELISA法及Western印迹法。

⒉ras基因家族与肿瘤的关系(表8-10)

表8-10 ras基因家族与肿瘤的关系

肿瘤类型 临床意义
乳腺癌 c-Ha-ras基因mRNA水平升高与恶性肿瘤进展期中p21ras水平相关
结直肠癌 50%的肿瘤出现c-Ki-ras 基因点突变
肺癌 20%-30%肿瘤出现ras基因家族成员点突变,其中c-Ki-rad基因点突变与预后不良相关
胰腺癌 90%左右的肿瘤出现c-Ki-ras基因点突变
胃癌 在恶性肿瘤中p21表达水平明显升高,c-Ha-ras基因编码第12位氨基酸突变与肿瘤转移及预后不良相关
髓性白血病 10%-50%的肿瘤中出现c-N-ras基因突变
膀胱癌 部分病例可出现c-Ha-ras基因点突变及p21ras表达过度

(二)myc基因家族及其表达产物

1997年Duesberg等发现myc癌基因与禽类MC29病毒具有相似性。Myc基因家族共有6成员:c-myc、N-myc、L-myc、P-myc、R-myc及B-myc。其中c-myc、N-myc及L-myc与一些人类肿瘤相关。c-myc定位于第8号染色体的8q24区,其编码产物为439个氨基酸残基蛋白质。N-myc定位于第2号染色体的2p23-p24区,其产物为456个氨基酸残基蛋白质。L-myc定位于第1号染色体的1p32区,编码产物为364个氨基酸残基的蛋白质。以上蛋白产物定位于核内,为核转录调节因子,能够与特殊的DNA顺序结合,当机体发生肿瘤时,myc基因家族成员可以发生染色体基因易位基因扩增以及表达过度。

⒈可用于myc基因检测的方法

⑴标准细胞核型分析:基因易位。

原位杂交:ELISA法。

⑶Southern印迹法及Northern印迹法。

⑷RT-PCR方法。

⒉myc基因家族成员与肿瘤的关系(表8-11)

表8-11 myc基因家族成员与肿瘤的关系

肿瘤种类 临床意义
神经母细胞瘤 在20%的肿瘤中有N-myc基因扩增
N-myc基因扩增是预后的预测因子
Burkitt's淋巴瘤 几乎100%的Burkitt淋巴瘤病人均有c-myc基因易位,主要有三种表现形式:①与免疫球蛋白重链位点易位:t(8;14)(q24;q23);②与免疫球蛋白κ轻链位点易位:t(8;14)(q24;q23);③与免疫球蛋白γ轻链位点易位:t(8;22)(q24;q11):
急性T细胞性白血病 部分病例可见c-myc基因易位,表现为:t(8;14)(q24;q11)
乳腺癌 6%-57%的肿瘤中可见c-myc基因扩增。c-myc基因mRNA水平升高与预后不良相关
结直肠癌 10%-20%的肿瘤中可见c-myc基因扩增
鳞状细胞癌 c-myc基因扩增与进展期肿瘤相关
小细胞肺癌 30%肿瘤可见L-myc基因过度表达
视网膜母细胞瘤 均见N-myc基因扩增,却与肿瘤预后无关
胶质母细胞瘤 均见N-myc基因扩增,却与肿瘤预后无关
宫颈癌 c-myc过度表达与预后不良相关

(三)表皮生长因子受体

1984年Downward研究发现表皮生长因子受体与C-erb-B具有相似顺序,首先提出具有致癌潜能。

EGFR基因定位于第7号染色体上,编码产物为P170的糖蛋白,属于受体型酪氨酸蛋白激酶,能够与表皮生长因子及其他配基结合。当机体发生肿瘤时,往往发现EGFR的过度表达。

⒈可用于EGFR的检测方法

⑴竞争配基结合分析(competitiveligand-bindingassay)。

⑵体内显象:用111烟标记的针对EGFR的单克隆抗体

⑶Northern印迹法及Western印迹法。

⒉表皮生长因子受体与肿瘤的关系(表8-12)EGFR的过度表达与许多临床肿瘤

表8-12 表皮生长因子受体与肿瘤关系

肿瘤类型 临床意义
乳腺癌 EGFR表达过度见于21-33%的肿瘤中,过度表达与预后不良及短期复发相关
神经胶质瘤 EGFR表达过度与基因扩增相关,在一些情况下EGFR的EGF结合区截断
膀胱癌 87%的侵袭性肿瘤中有EGFR过度表达,EGFR过度表达与肿瘤分期相关
肺癌 52%-80%非小细胞性肺癌中有EGFR过度表达
过度表达与预后不良相关
卵巢癌 49%-64%的肿瘤出现过度表达,并与预后不良相关
食管癌 38%-47%的肿瘤出现过度表达,并与预后不良相关

密切相关,尚有研究表明与一些肿瘤的预后也有一定相关。

参看

32 基因类肿瘤标志物的进展及其临床应用 | 抑癌基因(suppressergene) 32
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