临床生物化学/抑癌基因(suppressergene)

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机体中有一类对正常细胞增殖起负调节作用的基因称为抑癌基因(表8-13)。当这类基因丢失、失活或变异时,往往会促使细胞失控而呈恶性生长。

表8-13 常见抑癌基因类肿瘤标志物

抑癌基因 染色体 相关肿瘤
RB 13q14 视网膜母细胞瘤骨肉瘤乳腺癌肺癌
WT1 11p13 Wilms肿瘤
NF-1 17q11.1q 神经纤维瘤
DCC 13q21.3 结肠癌
P53 17q21-1q 肺癌、结肠癌、胃癌
Erb-B-2 7p 乳腺癌

(一)RB基因及其表达产物

1986年Friend等成功地克隆了RB基因。RB基因定位于第13号染色体的13q14区,共有27个外显子,26个内含子DNA长度约200kb。其编码的蛋白质产物为p110。

RB蛋白磷酸化为其调节细胞生长分化的主要形式,细胞G1/S其RB蛋白磷酸化受周期依赖性激酶cdk2调节。在肿瘤细胞突变的RB蛋白失去了同核配体结合的功能。当机体发生肿瘤时,RB基因的主要变化形式有:缺失、突变、甲基化、表达失活及与病毒和细胞癌蛋白结合引起功能性失活。

⒈可用于RB基因检测的方法

⑴PCR-SSCP、DGGE、PCR-ASO及测序技术:检测点突变

⑵PR-PCR、PCR。

⑶PCR-RFLP限制片段长度多态性(restrictionfragmentlengthpolymorphism)。

⒉RB基因与肿瘤的关系

⑴RB基因突变约见于40%的视网膜母细胞瘤。

⑵RB基因还与成骨细胞肉瘤软组织肉瘤小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌食管癌膀胱癌有关。

⑶近期研究表明RB基因还与卵巢癌有关。

(二)p53基因及其产物

1981年Crawford等发现了p53基因,并认为其为癌基因。以后Hinds、Finlay等通过研究发现传染了myc或ras癌基因的细胞中,若存在野生型p53基因,则出现生长抑制。因此提出p53基因属于抑癌基因。

P53基因定位于第17号染色体17p13区,由11个外显子和10个内含子组成,编码393个氨基酸残基的蛋白质即p53蛋白。p53的功能为转录因子生物学功能为G1期DNA损坏的检查点。人类肿瘤中P53基因突变主要在高度保守区内,以175、248、249、273、282位点突变率最高,不同种类肿瘤其突变类型不同。另外p53变化形式还有缺失、基因重排与肿瘤病毒癌蛋白结合而失活。

⒈可用于p53基因检测的方法:同RB基因检测方法。

⒉p53基因与肿瘤的关系(表8-14)

表8-14 p53基因与肿瘤的关系

肿瘤类型 临床意义
乳腺癌 40%有p53突变,9%病人血清有p53蛋白
结肠癌 50%-86%表现p53突变
肺癌 45%-70%p53水平升高,57%的小细胞肺癌过度表达p53
食管癌 35%-44%有p53突变
肝癌 50%有p53点突变
膀胱癌 61%有p53基因突变
慢性髓性白血病 p53表达的抑制调节造血细胞增殖
胃癌 37%的肿瘤有p53基因突变
非霍奇淋巴瘤 61%病例有p53蛋白增加
宫颈癌 <10%的病例有p53基因突变
甲状腺癌 约24%的肿瘤中有p53基因突变
神经纤维肉瘤 30%的肿瘤有p53基因突变
脑肿瘤 <10%的肿瘤有p53基因突变
卵巢癌 50%的肿瘤有p53基因突变
骨肉瘤 33%-76%的肿瘤有p53基因突变
32 癌基因 | 治疗药物监测 32
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