铝骨病

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慢性肾功能衰竭可以引起肾性骨营养不良。一种类型是,由于继发性甲旁亢(secondary hyperparathyroidism,SHPT)引起的纤维性骨炎(osteitis fibrosa)。这是一种高转运型骨(high turn-over bone disease)。另外一种是代转运型骨病(low turn-over bone disease),表现为骨软化(osteomalacia),大部分由于铝沉积于骨中所致,称为铝相关性骨病(aluminium-related bone disease)。还有一种骨病兼有上述两种变化,称为混合型骨营养不良(mixed osteodystropthy)。

目录

铝骨病的病因

(一)发病原因

常规透析治疗的终末期肾病患者易产生铝中毒。导致慢性肾功能衰竭规律性血透患者铝中毒的原因很多,主要包括:

1.透析液中含铝量过多 当透析液中铝含量接近50μg/L时,铝相关性骨病发病率很高。因此有作者建议透析液中铝含量至少应低于10μg/L,最好低于5μg/L。使用反渗水作透析液后,铝中毒的这种来源已大大减少。

2.胃肠道补液的液体中含铝量过多 如白蛋白

3.口服含铝制剂 如氢氧化铝,正常人口服氢氧化铝后只有少量铝被吸收,但是肾脏排泄铝的唯一途径,慢性肾功能衰竭时吸收的铝,在体内蓄积而致铝中毒。过去口服抗胃肠溃疡病的药物硫糖铝也是原因之一。桔汁中含有铝和枸橼酸钠也能促进铝的吸收。枸橼酸钙也能促进铝的吸收。胃液中pH值下降能增加铝的溶解度,提示胃液pH值能改变铝的吸收。因此,认为H2受体抑制药雷尼替丁能减少慢性肾衰患者的铝中毒。在我国,有人习惯用铝制品(饭锅,水壶,炒菜锅)做饭烧水,经常食用含铝佐料的食物(如油饼、油条等)也可能是铝的摄取过多的原因。

4.铁缺乏 由于铝和铁在肠道吸收,血清转运和细胞摄取方面具有共同通道,铁的储存量能影响铝的动力学。因此缺铁可能增加铝中毒的危险性。足够的铁储存似能对铝中毒具有保护作用。

5.个体因素 某些人具有骨重塑低下和(或)甲状旁腺素低下,包括甲状旁腺切除患者,肾移植排异使用皮质激素治疗,糖尿病,二羟胆骨化醇治疗后甲状旁腺激素过多下降和双侧肾切除,会对铝的毒性作用敏感性增强。

终末期肾病患者铝的排泄受阻,更加重铝在体内的储蓄,使全身铝的含量可高出正常的20倍。铝蓄积最多的器官为骨、肝和脾。骨中铝的含量增多与铝中毒有关,可导致铝相关性骨病。 肝脾中的铝含量虽高,但不引起中毒。

(二)发病机制

骨软化的特征是骨转换低下,骨形成、骨吸收细胞减少,和未矿化骨体积增加。过去曾认为维生素D缺乏是重要因素,但大多数现代报道,均归于铝中毒。铝主要沉积在骨骼钙化骨边缘,即矿化骨、未矿化骨交界面引起骨软化。骨软化组织学改变的严重程度与铝在钙化骨边缘的沉积程度相关。而再生障碍性骨病则可能是铝,引起的骨软化的前奏。再生障碍性骨病是1982年首次报道的一种肾性骨营养不良。现在认为这是慢性肾衰进行腹膜透析患者的一种主要骨病变。某些病例是由铝堆积过多所致,但过多地抑制甲状旁腺素可能是更为重要的原因。甲状旁腺激素在维持正常骨代谢方面具有重要作用。甲状旁腺素可能通过增加骨的转运而防止铝在矿化前缘的沉积,而甲状旁腺切除对铝相关性骨病的发生是一种危险因素,它能减少骨的形成率和更新率,使铝蓄积于钙化骨边缘,从而干扰骨的矿化过程。临床上,在继发性甲状旁腺功能亢进患者,考虑作甲状旁腺切除以前应排除铝相关性骨病,因为降低甲状旁腺素水平可加速并存的骨软化患者铝在骨中的沉积而加速铝相关性骨病的发生。

铝骨病的症状

铝相关性骨病临床表现为广泛的骨和关节疼痛,可定位于背部、臀部和肋骨。近端肌无力、复发性骨折常见于肋骨、股骨颈脊椎股骨干,还可表现为骨骼变形。这些症状反映滑膜腔内铝的含量。服用含铝的磷结合剂的患者其含量较服用不含铝的磷结合剂者高2~10倍。

骨中铝含量增多也可影响到红细胞的生成。临床表现为可逆性小细胞低血色素性贫血,补铁不能改善,原因之一是铝的过多,能干扰铁的吸收。用红细胞生成素治疗反应亦不佳,用去铁胺纠正铝中毒后可以恢复红细胞生成素对贫血的疗效。

尽管铝相关性骨病可见于服用含铝制剂的慢性肾衰患者,但糖尿病患者发病的危险性更大,这可能与其骨形成率低于正常有关。1型糖尿病在出现临床糖尿病肾病以前骨形成率即下降,其原因不清,但这些患者的血浆甲状旁腺素水平往往低下。

脑组织中铝的含量相对较低,但可引起铝相关性脑病。早期曾称为透析性脑病或透析性痴呆,现已公认铝是神经毒素的发病因素,是长期透析患者一种神经系统综合征。早期表现为间歇性语言障碍(口吃),运用障碍,晚期则表现为持续性语言障碍,扑翼性震颤,肌阵挛癫痫发作,性格改变,思维紊乱定向障碍进行性痴呆失语脑电图改变为显性节律轻度徐缓。

根据临床表现,去铁胺试验,骨活检特征性即可诊断。骨活检是诊断铝中毒的金指标,但手续较繁且不易为患者接受,因此不能作为诊断的常规手段。原子吸收光谱可以准确测量血浆铝含量,但是血浆铝含量只能反映最近铝的负荷,不能反映是否有铝中毒。大多数铝相关性骨病患者的血浆铝水平显著升高(亦即>75~100μg/L,正常值<10μg/L)。如果患者长期接触铝,而血浆铝水平又显著升高(例如超过150~200μg/L以上)则很可能发生铝相关性骨病或脑病。也可以初步诊断。

铝骨病的诊断

铝骨病的检查化验

骨活检是诊断铝中毒的金指标,但手续较繁且不易为患者接受,因此不能作为诊断的常规手段。用原子吸收光谱可以准确测量血浆铝含量,但是血浆铝含量只能反映最近铝的负荷,不能反映是否有铝中毒,因为血浆铝浓度并不与组织中铝的储存密切相关。但是,大多数铝相关性骨病患者的血浆铝水平显著升高(亦即>75~100μg/L,正常值<10μg/L)。如果患者长期接触铝,而血浆铝水平又显著升高(例如超过150~200μg/L以上)则很可能发生铝相关性骨病或脑病

现已公认,去铁胺(deferoxamine,DFO)试验是诊断铝中毒相关性疾病的可靠指标。去铁胺是一种螯合剂,它可与三价离子如Fe3 和Al3 结合形成复合物,给患者一定剂量的去铁胺后,它与组织内多余的铝结合而进入血循环中。血清铝的增加可作为整体铝负荷的一项指标。常用的方法是用去铁胺40mg/kg体重于透析后30min内给患者静脉滴注,测定此次透析前(未给去铁胺前)和下次透析前(给药44h后)的血清铝含量,二者之差超过150μg/L(有人推荐>200μg/L)者为阳性。Yacoob等考虑到尽管用较大剂量去铁胺(40mg/kg)做试验,它的敏感性和特异性仍然是有限的,而且较大剂量的去铁胺还可能引起视觉障碍和血流动力学方面的副作用,因此他们推荐一种小剂量去铁胺试验方法。不论患者体重多少,均给予一定剂量的去铁胺(500mg稀释于100ml的生理盐水中),在透析开始后2h内静脉滴注。在静滴去铁胺之前和48h之后,各取血测血清铝含量。如果第二次血铝浓度>150μg/L,或为第一次血铝浓度的3倍则视为阳性。与骨活检结果对照,假阳性率为11%。

1.放射学改变 成人骨软化的惟一放射学特征为疏松带或假性骨折(looser zone or pseudofractures),这是一种邻近骨皮质的直线宽松射线透射性带,往往与骨长轴垂直,它们可以是双侧和对称的,伴或不伴狭窄的硬化区或细小的矿化不全的骨痂。这种疏松带在铝相关性骨病并不常见。肋骨髋关节的真性骨折和椎体的压迫性骨折较常见于透析患者的骨软化而较少见于纤维性骨炎骨骼矿质丢失可见于骨软化,但没有特异性。成人骨骺已封闭,像骨骼生长盘的增宽和张开等,佝偻病的典型放射学改变不会出现。有骨软化的慢骨软化的改变主要是显微镜下,因此,它的诊断只能通过骨的组织学检查来确立。

2.骨组织学的改变 骨软化的骨组织学的改变是以过多的未矿化类骨质为特征,这种改变是由于骨的蛋白基质矿化障碍所致。主要变化是未矿化类骨质增宽。纤维性骨炎时由于类骨质矿化延迟。在一定程度上也可以出现这种改变。因此,需要用四环素标记来鉴定受损的矿化率。识别骨软化的标志包括:

(1)对类骨质骨缝宽度的测量。

(2)骨缝中类骨质骨板数量的测定。

(3)被类骨质覆盖的骨表面的覆盖程度。

(4)总骨表面中类骨质的体积。

(5)四环素标记显示的矿化延缓率。用Maloney染色检测铝可以发现大多数骨软化的透析患者在骨中有大量铝沉积。典型的表现为在小梁骨和类骨质之间的界面有铝的线条样沉积。

再生障碍性(或动力缺失性)骨病多数由铝中毒引起。表现与骨软化类似,主要不同点是它没有大的类骨质骨缝。

铝骨病的鉴别诊断

注意与其他相关骨病鉴别。本病有慢性肾功能衰竭可以引起肾性骨营养不良,有代转运型骨病(low turn-over bone disease),表现为骨软化(osteomalacia),发病与慢性肾功能衰竭进入透析治疗相关。

铝骨病的并发症

可引起铝相关性脑病,或透析痴呆。晚期则可出现持续性语言障碍,扑翼性震颤,肌阵挛癫痫发作,性格改变,思维紊乱定向障碍进行性痴呆失语。复发性骨折骨骼变形等。

铝骨病的预防和治疗方法

(一)治疗

1.减少铝的摄取 一旦诊断成立,须停用含铝制剂,如含铝的磷结合剂、人血白蛋白(白蛋白)和高营养补充液。检查铝污染的来源如透析液中铝的含量,如含量过高则需减少(American National Standard for HD System规定透析液中最高含铝量为10μg/L)。提倡使用反渗水制作透析液。

2.去铁胺的治疗 去铁胺是公认的治疗铝相关性疾病的有效方法。通常血铝的80%~90%与蛋白质结合,只有10%~20%是可以滤过的,因此血透只能清除少量的游离铝。去铁胺(去铁敏)能动员组织内储存的铝,以铝铵和铁铵复合物形式返回到血液中,这种复合物能被血透、腹透、含碳的血液灌流联合透析膜或血液滤过所清除。静滴去铁胺44h后,血浆铝的80%以上以可滤过的铝铵复合物(分子量583)形式存在,因此可通过透析清除。

(1)方法:关于去铁胺的剂量和给药途径有不同的报告。方法之一是在血透最后30min内静滴去铁胺30~40mg/(kg.周)。另一种方法是在血透前16h肌内注射去铁胺1g,每周1次。腹透患者的给药还没有统一的观点。有作者主张在夜间交换腹透液时腹透内给予去铁胺2g,每周3次。最适合的总疗程多长目前尚无定论,可能需要一年或更长时间。有作者主张每月进行1次去铁胺试验,如果在注射去铁胺后血铝含量增加<50μg/L,则可停止去铁胺治疗。

各种不同透析膜清除铝铵复合物的程度大不相同。铜仿膜清除效果差,高流量聚砜膜的清除效果较铜仿膜高4倍。用聚砜膜透析大约可清除65%的复合物。Alukart(NMC,USA)是一种一次性含碳粒的血液灌流装置,血液灌流/血液透析后,大约有84±27的铝铵和84±19的铁铵可以被清除掉。

(2)疗效:铝相关性骨病用去铁胺治疗后,可以迅速取得临床疗效。骨活检显示可染性表面铝含量减少,骨形成率增加,板层幼骨容量减少,化学分析显示骨铝含量减少。铝相关性脑病不论是早期或晚期,去铁胺治疗能戏剧性改善症状和预后。但也有人报道,去铁胺治疗可能一过性地加重神经系统症状,甚至引起死亡,这可能是因为脑病过于晚期,或者由于去铁胺剂量过大,使血清铝增加过于迅猛所致。去铁胺治疗可以改善小细胞或正常细胞性铝相关性贫血,提高红细胞生成素(重组人红细胞生成素)的疗效。这可能是由于红细胞在骨髓发育过程中铝的掺和减少,而不是去铁胺将血红细胞中的铝动员出来的结果。

(3)副作用

①一般症状:表现为头痛乏力腹痛腹泻发热

低血压:较常见。为防止低血压的出现,可减慢去铁胺的静滴速度,最大剂量不超过50mg/(kg.h)。

③眼耳副作用:可能出现视力下降和中至高频神经性耳聋。曾有报道89名输血过多引起铁超负荷的患者接受去铁胺皮下注射治疗,13名出现了急性发作的视力消失和(或)耳聋

毛霉菌病(mucormycosis):这是最严重的副作用,但发生率甚低。根据国际透析患者毛霉菌病登记的记载,迄今总数为59例,其中78%接受了去铁胺治疗。绝大多数患者每周接受大剂量去铁胺(3.3g/周),其中20%接受1.5g/周或更少。只有30%的患者对这种机会真菌感染有已知高危因素(糖尿病白血病免疫抑制剂)。44%的患者有弥漫性病变,31%有鼻脑受累。死亡率高达90%。对这种真菌感染易感的原因是去铁胺除了结合铝以外还能与铁结合而形成铁铵。这种铁铵是毛霉菌微孢子(Rhizopus microsporus)的铁的结合物真菌摄取过多的铁可以刺激其生长,可能导致临床感染。晚期肾功能衰竭患者易感性增强,因为患者无尿引起铁铵在血浆内长期潴留

(二)预后

本病主要见于终末期肾病患者,铝相关性骨病用去铁胺治疗后可以迅速取得临床疗效。副作用也明显,出现毛霉菌病(mucormycosis)就是去铁胺治疗最严重的副作用。有30%的患者对这种机会真菌感染有已知高危因素(糖尿病、白血病或免疫抑制剂)。44%的患者有弥漫性病变,31%有鼻脑受累。病死率高达90%。

铝骨病的护理

铝相关性疾病的预防并不容易,下列措施可以考虑。

1.避免使用含铝的磷结合剂,代之以碳酸钙醋酸钙

2.采用反渗水装置制作透析液

3.避免使用铝制品烧水做饭,避免食用含铝过多食物如油饼、油条等。

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